Faza Ib, badanie zwiększania dawki doustnego LDE225 w skojarzeniu z BKM120 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Dorośli pacjenci płci męskiej lub żeńskiej (> 18 lat)
2. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie/cytologicznie rozpoznaniem następujących zaawansowanych nowotworów, które uległy progresji pomimo standardowej terapii lub dla których nie ma dostępnego ustalonego leczenia: rak piersi z przerzutami, gruczolakorak trzustki, CRC z przerzutami lub nawracający GBM zostaną uwzględnieni.
3. Dostarczenie archiwalnej próbki guza do laboratorium wyznaczonego przez Novartis w celu profilowania molekularnego. Materiał guza przedstawiony do tych analiz mógł zostać uzyskany w dowolnym momencie w trakcie choroby pacjenta.
4. Mierzalna choroba oceniana według kryteriów RECIST 1.1 dla guzów innych niż GBM i według kryteriów RANO dla GBM.
5. Stan sprawności wg ECOG (WHO) 0-2
6. Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów
7. Pacjent jest w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne
8. Negatywny test ciążowy z surowicy; kobiet niekarmiących lub po menopauzie.

Kryteria wyłączenia:

1. Stosowanie innych leków eksperymentalnych w ciągu 30 dni od rejestracji lub 5 okresów półtrwania od rejestracji, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. 2. Wywiad nadwrażliwości na LDE225, BKM120 lub na leki o podobnej klasie chemicznej.

3. Pacjent był wcześniej leczony inhibitorami PI3K i/lub inhibitorami wygładzającymi.

4. Pacjenci z nawracającym GBM, którzy otrzymali radioterapię w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.

5. Pacjenci z pierwotnym guzem OUN (z wyjątkiem nawracającego GBM), niekontrolowanymi lub objawowymi przerzutami do OUN. Jednak pacjenci z kontrolowanymi, bezobjawowymi lub z usuniętymi przerzutami do OUN bez radiologicznych dowodów choroby lub ze stabilnymi przerzutami do mózgu bez progresji mogą się kwalifikować.

6. Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi lub jednocześnie leczeni lekami, o których wiadomo, że powodują rabdomiolizę, takimi jak inhibitory HMG-CoA (statyny), klofibrat i gemfibrozyl. Jeśli konieczne jest, aby pacjent nadal przyjmował statyny w celu kontrolowania hiperlipidemii, z zachowaniem szczególnej ostrożności można stosować tylko prawastatynę.

7. Pacjenci wymagający zastosowania warfaryny (substrat CYP2C9) nie mogą być włączeni, ponieważ LDE225 i BKM120 są kompetycyjnymi inhibitorami CYP2C9 na podstawie danych in vitro.

8. Pacjent jest obecnie leczony lekami, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4/5, których nie można odstawić ani zmienić na inny lek na 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego leku i przez cały czas trwania badania.

9. Pacjent ma wynik ≥12 w kwestionariuszu PHQ-9. Normalna ocena dokonana przez psychiatrę lub psychologa może unieważnić to wykluczenie).

10. Pacjenci, którzy zaznaczyli odpowiedź „1”, „2” lub „3” na pytanie nr 9 kwestionariusza PHQ-9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli lub myśli samobójczych (niezależnie od wyniku całkowitego PHQ-9), (a normalna ocena przez psychiatrę lub psychologa może unieważnić to wyłączenie).

11. Pacjent ma wynik w skali nastroju GAD-7 ≥ 15 (normalna ocena dokonana przez psychiatrę lub psychologa może unieważnić to wykluczenie) 12. Pacjent ma udokumentowaną historię medyczną lub aktywny epizod dużej depresji, zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (I lub II) zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (np. ryzyko wyrządzenia krzywdy sobie lub innym) 13. Pacjent ma lęk ≥ CTCAE stopnia 3 14. Obecna historia medyczna:

• Stosowanie rozrusznika serca
• Historia lub obecność klinicznie istotnej tachyarytmii komorowej lub przedsionkowej
• Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia (< 45 uderzeń na minutę)
• Historia klinicznie udokumentowanego zawału mięśnia sercowego
• Historia niestabilnej dławicy piersiowej

• Historia znanych nieprawidłowości strukturalnych (tj. kardiomiopatia) 15. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa 16. Istotne klinicznie nieprawidłowe EKG 17. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF)

  21. Pacjenci otrzymują obecnie nasilające się lub przewlekłe leczenie kortykosteroidami ((≥ działanie przeciwzapalne 4 mg deksametazonu) lub innym lekiem immunosupresyjnym.

  22. Pacjent był leczony dowolnymi czynnikami wzrostu stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Terapia erytropoetyną lub darbepoetyną, jeśli została rozpoczęta przed włączeniem do badania, może być kontynuowana 23. Pacjent, który otrzymał chemioterapię, terapię celowaną lub immunoterapię ≤ 3 tyg. (6 tyg. dla nitrozomocznika, mitomycyny-C lub przeciwciał monoklonalnych; 1 tyg. przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub u których nie nastąpił powrót do stopnia 1. lub wyższego w wyniku działań niepożądanych związanych z taką terapią (wyjątki obejmują łysienie, funkcje szpiku kostnego i narządów) 24. Pacjent ma upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacznie zmienić wchłanianie LDE225 i BKM120 (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego) 25. Pacjent ma znaną historię zakażenia wirusem HIV (badanie nie jest obowiązkowe)

POPRAWKA 1 ZMIANY:

Kryteria przyjęcia:

3. Dostarczenie archiwalnej próbki guza do laboratorium wyznaczonego przez Novartis w celu profilowania molekularnego. Przyjmuje się, że uzyskanie wszystkich próbek przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania może nie być możliwe. Przyjmuje się również, że pobranie próbki może nie być możliwe (np. jeśli nie istnieje wystarczająca ilość próbki), iw takiej sytuacji włączenie pacjenta powinno zostać omówione z firmą Novartis (ponieważ może to nie oznaczać, że pacjent nie kwalifikuje się).

Kryteria wyłączenia:

5. Pacjenci z pierwotnym guzem OUN (z wyjątkiem nawracającego GBM), niekontrolowanymi lub objawowymi przerzutami do OUN. Jednak pacjenci z kontrolowanymi, bezobjawowymi lub z usuniętymi przerzutami do OUN bez radiologicznych dowodów choroby lub ze stabilnymi przerzutami do mózgu bez progresji mogą się kwalifikować. Pacjent musi przejść jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przerzutów do OUN (w tym radioterapię i (lub) operację) ≥ 28 dni (> 14 dni w przypadku radiochirurgii stereotaktycznej).

9. Pacjent ma wynik ≥12 w kwestionariuszu PHQ-9. Normalna ocena dokonana przez psychiatrę może unieważnić to wykluczenie.

10. Pacjenci, którzy zaznaczyli odpowiedź „1”, „2” lub „3” na pytanie nr 9 kwestionariusza PHQ-9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli lub myśli samobójczych (niezależnie od wyniku całkowitego PHQ-9), (a normalna ocena przez psychiatrę może unieważnić to wykluczenie).

11. Pacjent ma wynik w skali nastroju GAD-7 ≥ 15 (normalna ocena dokonana przez psychiatrę może unieważnić to wykluczenie)

POPRAWKA 2 ZMIANY:

Zaktualizowane kryteria włączenia:

3. Zmieniono, aby określić grupy pacjentów, które zostaną uwzględnione w części dotyczącej zwiększania dawki i zwiększania dawki (dodany tutaj NOWY typ guza): Pacjenci z potwierdzonym histologicznie/cytologicznie rozpoznaniem następujących zaawansowanych nowotworów, które uległy progresji pomimo standardowego leczenia lub które brak dostępnych metod leczenia: cztery grupy pacjentów w części zwiększania dawki: rak piersi z przerzutami, zaawansowany gruczolakorak trzustki, CRC z przerzutami lub nawrót GBM oraz pięć grup w części zwiększania dawki: potrójnie ujemny rak piersi z przerzutami, receptory hormonalne dodatnie (ER+/PR+ , i Her2-) rak piersi z przerzutami, nawracający GBM, RAK POŁĄCZENIA ŻOŁĄDKA/PRZEŁYKU, zaawansowany gruczolakorak trzustki lub CRC z przerzutami zostaną uwzględnione.

6. Stan sprawności ECOG (WHO) 0-2. DODANO „dotyczy tylko pacjentów zapisanych na podstawie oryginalnej wersji protokołu i wersji protokołu z poprawką 1”. 7. Zaktualizowano dwa podpunkty: potas i wapń, mieszczące się w granicach normy dla instytucji. Wartości spoza zakresu powinny być nieistotne klinicznie. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN i 24-godzinny klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (określony przez wprowadzenie wyniku stężenia kreatyniny w surowicy do wzoru Cockcrofta-Gaulta).

9. NOWOŚĆ Kryterium włączenia: Pacjent z nawracającym GBM ma wynik w skali Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70.

10. NOWOŚĆ Kryterium włączenia: stan sprawności wg ECOG (WHO) 0-1 (dotyczy tylko pacjentów włączonych zgodnie z poprawką 2 i wszelkimi późniejszymi wersjami protokołu).

Zaktualizowane kryteria wykluczenia:

12. Pacjent uzyskał wynik ≥12 w kwestionariuszu PHQ-9. USUNIĘTO „Normalna ocena dokonana przez psychiatrę może unieważnić to wykluczenie”. 13. Pacjenci, którzy zaznaczyli odpowiedź „1”, „2” lub „3” na pytanie nr 9 kwestionariusza PHQ-9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli lub myśli samobójczych (niezależnie od wyniku całkowitego PHQ-9). USUNIĘTO „Normalna ocena dokonana przez psychiatrę może unieważnić to wykluczenie”. 14. Pacjent ma wynik w skali nastroju GAD-7 ≥ 15. USUNIĘTO „Normalna ocena dokonana przez psychiatrę może unieważnić to wykluczenie”. 15. Pacjent ma udokumentowany wywiad medyczny lub aktywny epizod dużej depresji, chorobę afektywną dwubiegunową (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenię, próby samobójcze lub myśli samobójcze w wywiadzie. DODANE „lub zabójcze wyobrażenie (np. ryzyko wyrządzenia krzywdy sobie lub innym) lub pacjenci z aktywnymi poważnymi zaburzeniami osobowości (zdefiniowanymi zgodnie z DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, wydanie 4) nie kwalifikują się. Uwaga: w przypadku pacjentów poddawanych leczeniu psychotropowemu na początku badania dawka i schemat nie powinny być modyfikowane w ciągu ostatnich 6 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku”. 23. USUNIĘTO wzmiankę o „Metodzie podwójnej bariery” w sekcji „Pacjent płci męskiej” w punkcie 27. Pacjent, który otrzymał chemioterapię, terapię celowaną lub immunoterapię ≤ 3 tygodnie (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny-C; lub 6 tygodni w przypadku przeciwciał monoklonalnych, jeśli podejrzewa się efekt przeniesienia; 1 tydzień w przypadku hormonalnej terapii przeciwnowotworowej) przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli do stopnia 1. lub lepszego z powodu działań niepożądanych związanych z taką terapią (wyjątki obejmują łysienie, funkcje szpiku kostnego i narządów). DODANO wyjaśnienie dotyczące okresu wypłukiwania przeciwciał monoklonalnych.