Vaihe Ib, Suun kautta otettavan LDE225:n annoksen eskalaatiotutkimus yhdessä BKM120:n kanssa potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Aikuiset mies- tai naispotilaat (> 18 vuotta)
2. Mukaan otetaan potilaat, joilla on histologisesti/sytologisesti vahvistettu diagnoosi seuraavista pitkälle edenneistä kasvaimista, jotka ovat edenneet tavanomaisesta hoidosta huolimatta tai joilla ei ole saatavilla vakiintuneita hoitoja: metastaattinen rintasyöpä, haiman adenokarsinooma, metastaattinen CRC tai uusiutuva GBM.
3. Arkistoidun kasvainnäytteen toimittaminen Novartiksen nimeämään laboratorioon molekyyliprofilointia varten. Näihin analyyseihin toimitettu kasvainmateriaali on voitu saada milloin tahansa potilaan taudin aikana.
4. Mitattavissa oleva sairaus arvioituna RECIST 1.1:llä ei-GBM-kasvainten osalta ja RANO-kriteereillä GBM:n osalta.
5. ECOG (WHO) -suorituskykytila ​​0-2
6. Riittävä luuytimen ja elinten toiminta
7. Potilas pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavan lääkkeen
8. Negatiivinen seerumin raskaustesti; ei-imettävät tai postmenopausaaliset naiset.

Poissulkemiskriteerit:

1. Muiden tutkimuslääkkeiden käyttö 30 päivän kuluessa rekisteröinnistä tai 5 puoliintumisajan kuluessa rekisteröinnistä sen mukaan, kumpi on pidempi. 2.Aiempi yliherkkyys LDE225:lle, BKM120:lle tai vastaaville kemiallisille luokille kuuluville lääkkeille.

3. Potilas on saanut aikaisempaa hoitoa PI3K-estäjillä ja/tai pehmennetyillä estäjillä.

4. Potilaat, joilla on toistuva GBM ja jotka ovat saaneet sädehoitoa 3 kuukauden kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta.

5. Potilaat, joilla on primaarinen keskushermoston kasvain (paitsi toistuva GBM), hallitsematon tai oireellinen keskushermoston etäpesäke. Kuitenkin potilaat, joilla on hallinnassa, oireettomia tai resektoituja keskushermoston etäpesäkkeitä, joilla ei ole radiologisia todisteita sairaudesta tai joilla on vakaa aivoetastaa, joka ei etene, voivat kuitenkin olla kelvollisia.

6. Potilaat, joilla on hermo-lihassairauksia tai jotka saavat samanaikaista hoitoa lääkkeillä, joiden tiedetään aiheuttavan rabdomyolyysiä, kuten HMG CoA:n estäjät (statiinit), klofibraatti ja gemfibrotsiili. Jos on välttämätöntä, että potilas käyttää statiinia hyperlipidemian hallitsemiseksi, vain Pravastatiinia voidaan käyttää erityistä varovaisuutta noudattaen.

7. Potilaita, jotka tarvitsevat varfariinin (CYP2C9:n substraatti) käyttöä, ei voida ottaa mukaan, koska LDE225 ja BKM120 ovat CYP2C9:n kilpailevia estäjiä in vitro -tietojen perusteella.

8. Potilasta hoidetaan parhaillaan lääkkeillä, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4/5:n estäjiä tai indusoijia ja joita ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista ja tutkimuksen ajan.

9. Potilaan pistemäärä ≥12 PHQ-9-kyselylomakkeessa. Psykiatrin tai psykologin normaali arvio voi kumota tämän poissulkemisen).

10. Potilaat, jotka valitsevat vastaukseksi "1", "2" tai "3" PHQ-9-kyselylomakkeen kysymykseen numero 9 koskien mahdollisuutta itsemurha-ajatuksiin tai -ajatuksiin (riippumatta PHQ-9:n kokonaispistemäärästä), (a Psykiatrin tai psykologin normaali arviointi voi kumota tämän poissulkemisen).

11. Potilaalla on mielialaasteikon GAD-7 pistemäärä ≥ 15 (normaali psykiatrin tai psykologin arvio voi kumota tämän poissulkemisen) 12. Potilaalla on dokumentoitu sairaushistoria tai aktiivinen vakava masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II) , pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, itsemurhayritykset tai -ajatukset tai murha-ajatukset (esim. riski vahingoittaa itseään tai muita) 13. Potilaalla on ≥CTCAE asteen 3 ahdistuneisuus 14. Nykyinen sairaushistoria seuraavista:

• Sydämentahdistimen käyttö
• Kliinisesti merkittävä kammio- tai eteistakyarytmia historia tai olemassaolo
• Kliinisesti merkittävä lepobradykardia (< 45 lyöntiä minuutissa)
• Kliinisesti dokumentoitu sydäninfarkti historia
• Epästabiilin angina pectoriksen historia

• Tunnettuja rakenteellisia poikkeavuuksia (esim. kardiomyopatia) 15. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus 16. Kliinisesti merkittävä poikkeava EKG 17. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF)

  21. Potilaat saavat tällä hetkellä lisääntyvää tai kroonista hoitoa kortikosteroideilla ((≥ 4 mg:n deksametasonin tulehdusta ehkäisevä teho) tai muulla immunosuppressiivisella aineella.

  22. Potilasta on hoidettu millä tahansa hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivilla kasvutekijöillä (esim. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Erytropoietiini- tai darbepoetiinihoitoa voidaan jatkaa, jos se aloitettiin ennen osallistumista ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet luokkaan 1 tai parempaan tällaisen hoidon sivuvaikutuksista (poikkeuksia ovat hiustenlähtö, luuydin ja elintoiminnot) 24. Potilaalla on maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa LDE225:n ja BKM120:n imeytymistä (esim. haavainen paksusuolitulehdus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio) 25. Potilaalla on tunnettu HIV-infektio (testaus ei ole pakollista)

TARKISTUS 1 MUUTOKSET:

Sisällyttämiskriteerit:

3. Arkistoidun kasvainnäytteen toimittaminen Novartiksen nimeämään laboratorioon molekyyliprofilointia varten. On hyväksyttävää, että kaikkia näytteitä ei ehkä ole mahdollista saada ennen tutkimushoidon aloittamista. On myös hyväksytty, että näytettä ei ehkä ole mahdollista saada (esimerkiksi jos näytettä ei ole riittävästi), ja tässä tilanteessa potilaan mukaan ottamisesta tulee keskustella Novartisin kanssa (koska tämä ei välttämättä tee potilaasta kelpaamatonta).

Poissulkemiskriteerit:

5. Potilaat, joilla on primaarinen keskushermoston kasvain (paitsi toistuva GBM), hallitsematon tai oireinen keskushermoston etäpesäke. Kuitenkin potilaat, joilla on hallinnassa, oireettomia tai resektoituja keskushermoston etäpesäkkeitä, joilla ei ole radiologista näyttöä sairaudesta tai joilla on vakaa aivoetastaa, joka ei etene, voivat olla kelvollisia. Potilaan on oltava suorittanut kaikki aiemmat keskushermoston etäpesäkkeiden hoidot (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus) ≥ 28 päivää (> 14 päivää stereotaktisessa radiokirurgiassa).

9. Potilaan pistemäärä ≥12 PHQ-9-kyselylomakkeessa. Psykiatrin normaali arvio voi kumota tämän poissulkemisen.

10. Potilaat, jotka valitsevat vastaukseksi "1", "2" tai "3" PHQ-9-kyselylomakkeen kysymykseen numero 9 koskien mahdollista itsemurha-ajatuksia tai -ajatuksia (riippumatta PHQ-9:n kokonaispistemäärästä), (a normaali psykiatrin tekemä arviointi voi kumota tämän poissulkemisen).

11. Potilaalla on GAD-7 mieliala-asteikon pisteet ≥ 15 (normaali psykiatrin arvio voi kumota tämän poissulkemisen)

TARKISTUS 2 MUUTOKSET:

Päivitetyt osallistumiskriteerit:

3. Tarkistettu määrittelemään potilasryhmät, jotka sisällytetään annoksen korotus- ja annoksen laajennusosiin (UUSI kasvaintyyppi lisätty tähän): Potilaat, joilla on histologisesti/sytologisesti vahvistettu diagnoosi seuraavista pitkälle edenneistä kasvaimista, jotka ovat edenneet normaalihoidosta huolimatta tai joilla on ei saatavilla vakiintuneita hoitoja: neljä potilasryhmää annoksen korotusosan aikana: etäpesäkkeinen rintasyöpä, pitkälle edennyt haiman adenokarsinooma, etäpesäkkeinen CRC tai uusiutuva GBM ja viisi ryhmää annoksen laajennusosan aikana: kolminkertaisesti negatiivinen metastaattinen rintasyöpä, hormonireseptoripositiivinen (ER+/PR+) ja Her2-) etäpesäkkeinen rintasyöpä, toistuva GBM, mahalaukun/maha- ja ruokatorven liitossyöpä, pitkälle edennyt haiman adenokarsinooma tai metastaattinen CRC.

6. ECOG (WHO) -suorituskykytila ​​0-2. LISÄTTY "koskee vain potilaita, jotka on rekisteröity alkuperäisen protokollaversion ja muutoksen 1 mukaan." 7. Päivitetty kaksi alakohtaa: kalium ja kalsium, laitoksen normaaleissa rajoissa. Alueen ulkopuolisten arvojen tulee olla kliinisesti merkityksettömiä. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN ja 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (määritetty syöttämällä seerumin kreatiniinitulos Cockcroft-Gault-kaavaan).

9. UUSI Sisällyskriteeri: Toistuvan GBM-potilaan Karnofskyn suorituskykystatuksen (KPS) pistemäärä on ≥ 70.

10. UUSI Sisällyttämiskriteeri: ECOG:n (WHO) suorituskykytila ​​0–1 (koskee vain potilaita, jotka on rekisteröity tarkistuksen 2 ja mahdollisten myöhempien protokollaversioiden mukaisesti).

Päivitetyt poissulkemiskriteerit:

12. Potilaan pistemäärä ≥12 PHQ-9-kyselylomakkeessa. POISTETTU "Psykiatrin normaali arvio voi kumota tämän poissulkemisen." 13. Potilaat, jotka valitsevat vastaukseksi "1", "2" tai "3" PHQ-9-kyselylomakkeen kysymykseen numero 9 koskien mahdollista itsemurha-ajatuksia tai -ajatuksia (riippumatta PHQ-9:n kokonaispistemäärästä). POISTETTU "Psykiatrin normaali arvio voi kumota tämän poissulkemisen." 14. Potilaan mieliala-asteikon GAD-7-pistemäärä on ≥ 15. POISTETTU "Psykiatrin normaali arvio voi kumota tämän poissulkemisen." 15. Potilaalla on dokumentoitu sairaushistoria tai aktiivinen vakava masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II), pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, itsemurhayrityksiä tai -ajatuksia. LISÄTTY "tai murha-ajatukset (esim. riski vahingoittaa itseään tai muita), tai potilaat, joilla on aktiivisia vakavia persoonallisuushäiriöitä (määritelty DSM-IV:n, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. painos) mukaisesti, eivät ole tukikelpoisia. Huomautus: potilaille, joilla on käynnissä psykotrooppisia hoitoja lähtötilanteessa, annosta ja aikataulua ei tule muuttaa tutkimuslääkkeen aloittamista edeltäneiden 6 viikon aikana." 23. POISTETTU maininta "kaksoisestemenetelmä"-termistä "miespotilas"-osiosta 27. Potilas, joka on saanut kemoterapiaa, kohdennettua hoitoa tai immunoterapiaa ≤ 3 viikkoa (6 viikkoa nitrosourealla tai mitomysiini-C:llä; tai 6 viikkoa monoklonaalisille vasta-aineille, jos epäillään siirtymävaikutuksia; 1 viikko hormonaalista syövänvastaista hoitoa) ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet 1. asteeseen tai parempaan tällaisen hoidon vastaavista sivuvaikutuksista (poikkeuksia ovat hiustenlähtö, luuydin ja elinten toiminta). LISÄtty selvennys monoklonaalisten vasta-aineiden poistumisjaksosta.