Leukin (Sargramostim) til Parkinsons sygdom

Parkinsons sygdom (PD) er en progressiv og invaliderende neurologisk lidelse, der involverer nigrostriatum, og som man ikke kender til helbredelse for. Beviser tyder på, at betændelse bidrager væsentligt til årsagen og/eller udviklingen af ​​sygdommen. Undersøgelser i postmortem menneskelig hjerne, dyremodeller og humant perifert blod understøtter ideen om, at hyppigheden og funktionen af ​​bestemte cirkulerende T-celleundergrupper er unormale og forværres, efterhånden som sygdommen skrider frem. Denne abnormitet er specifikt forbundet med stigninger i antallet af T-effektor neurodestruktive celler (Teff) og til dysfunktion af regulatoriske T-celler (Treg), der kontrollerer Teff. Denne ubalance tipper den homøostatiske balance til en pro-inflammatorisk profil med begrænset kontrol. Ikke desto mindre er det ukendt, hvorvidt sådanne T-cellemangler er en årsag til PD eller en reaktion på den. Hvis disse mangler er kausale eller eksacerbative, kan korrigering af underskuddet have betydelige positive virkninger på sygdomsprogression og kunne lindre nigrostriatal degeneration eller dens følgesygdomme. Granulocyt makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) er et potentielt immunmodulerende terapeutisk middel til PD til at øge Treg-tal eller funktion og reducere eller transformere proinflammatoriske Teff-responser, hvilket fører til neurobeskyttelse af nigrostriatum og forbedrede kliniske resultater for sygdom. Rekombinant human GM-CSF (sargramostim) er tilgængelig som Leukine®. Formålet med denne undersøgelse er at afgøre, om Leukin (sargramostim) sikkert kan administreres til patienter med Parkinsons sygdom i en længere periode (56 dage).

I en tidligere undersøgelse udført ved University of Nebraska Medical Center (UNMC) ved hjælp af prøver af fuldblod, viste PD-patienter forskelle fra plejepersonalets kontroller i henhold til resultater fra komplet blodtælling (CBC) med hvide blodlegemer (WBC) differential, fluorescensaktiveret cellesortering (FACS) analyse for T-cellemarkører og Treg funktionelle assays. Disse immunaberrationer korrelerede med motorisk dysfunktion som bestemt af Parkinsons sygdomsvurderingsskala (UPDRS) del III vurderinger. I dette pilotstudie vil effekten af ​​leukinbehandling på immundefekter hos PD-patienter blive overvåget. Immuncelleanalyser af fuldblod, motoriske vurderinger og fysiske undersøgelser og blodanalyser for sikkerhed vil blive udført før, under og efter Leukine- eller placebobehandling af PD-patienter og ved hjælp af sunde kontroller under baseline-dataindsamling før lægemiddelbehandling. I første omgang vil 16 PD-patienter og 16 kontroller blive rekrutteret. Emner vil blive trukket fra den tidligere undersøgelse. Tilmelding vil blive suppleret efter behov med patienter fra Neurology Consultants of Nebraska-PC, UNMC Neurological Sciences eller rekruttering gennem American Parkinsons Disease Association. Tilmeldingen vil blive forskudt, og yderligere forsøgspersoner vil blive rekrutteret efter behov for at erstatte eventuelle tilbagetrukne deltagere, med målet om 32 forsøgspersoner, 16 PD-patienter og 16 kontroller, der fuldfører undersøgelsen.

Ved indskrivning og gentagelse igen med to 4-ugers intervaller, vil fuldblod fra PD-patienter og kontroller blive udtaget perkutant ved brug af standard sterile teknikker. CBC med WBC-differential, FACS-analyse for T-cellemarkører og Treg-funktionelle assays vil blive udført og brugt til at beregne immunresponsprofiler som en baseline til sammenligning efter lægemiddelbehandling. Blodkemi vil blive analyseret, herunder leverenzymer, elektrolytter, blodurinstofnitrogen, kreatinin, totale protein-, albumin- og bilirubinniveauer, og anti-GM-CSF-antistoffer vil blive vurderet hos PD-patienter. PD-patienter vil blive evalueret ved fysiske og kliniske undersøgelser, herunder UPDRS del III vurderinger til evaluering af motorisk funktion.

PD-patienter vil derefter blive randomiseret i to grupper, placebo (n=8) og leukin (n=8), og kontrollernes deltagelse ophører. Patienter, der deltager i undersøgelsen, vil ikke have nogen bemærkede co-morbide tilstande, herunder infektion, inflammatoriske eller kræftsygdomme, og vil ikke tage immunstimulerende eller immunsuppressiv medicin. Patienter vil fortsætte med at tage medicin ordineret til generel behandling af PD, herunder, men ikke begrænset til, dopamin eller dopaminagonister. Der vil ikke være nogen historie med tidligere operationer forbundet med PD-behandling. Patienterne vil modtage træning i selvinjektion, og behandlingsgruppen vil selv administrere Leukine (6 µg/kg) ved subkutan injektion dagligt i otte uger. Placebogruppen vil selv administrere saltvand som placebo. Hver anden uge efter behandlingsstart og igen 4 uger efter ophør af administration, vil alle PD-patienter, der modtager lægemiddel eller placebo, blive evalueret ved fysiske og kliniske undersøgelser, inklusive UPDRS del III vurderinger. Hver 2. uge under Leukine-behandling og igen 4 uger efter ophør af lægemidlet, vil fuldblod fra PD-patienter blive udtaget perkutant ved brug af standard sterile teknikker. I uge 2, 4 og 8 vil resultater fra CBC med WBC-differential, FACS-analyse for T-cellemarkører og Treg-funktionelle assays blive brugt til at beregne immunresponsprofiler og sammenlignet med basislinjeværdier. CBC med WBC-differential, totalt T-celletal og blodkemi vil blive analyseret hver 2. uge for tegn på potentielle toksiciteter, såvel som 4 uger efter afslutning af Leukine-behandling. Niveauer af anti-GM-CSF-antistoffer vil blive vurderet for PD-patienter ved optagelse og med 4 ugers intervaller under lægemiddelbehandling og 4 uger efter ophør. Valgfri videooptagelser vil blive lavet ved baseline, afslutning af lægemiddel-/placebobehandling og ved opfølgning.

En yderligere komponent i undersøgelsen omfatter udviklingen af ​​magnetoencefalografi (MEG) som et overvågningsværktøj til PD. MEG giver en ikke-invasiv metode til at studere hjerneaktivitet. I øjeblikket er der ikke tilstrækkelige vurderingsværktøjer til at overvåge sygdomsprogression eller behandlingsprotokoller i PD. I foreløbige eksperimenter på PD-patienter og deres pårørende har MEG-data indikeret stærk beta-synkronisering under hvile i PD og mildere beta-desynkronisering under bevægelsesforberedelse sammenlignet med alders- og kønsmatchede kontroller. I denne undersøgelse vil amplituden af ​​denne patologiske beta-synkronisering/desynkronisering blive overvåget for at evaluere forbedringer i kortikal hjernefunktion hos PD-patienter behandlet med Leukine. MEG vil blive udført på PD-patienter og kontroller ved starten af ​​lægemiddelbehandlingen og på PD-patienter i slutningen af ​​lægemiddelbehandlingsperioden og 4 uger efter lægemiddelophør.

Blandt de første 8 patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, har vi observeret uventede og statistisk signifikante ændringer i den samlede PD-vurderingsskala del III (UPDRS del III) kliniske evalueringer for motorisk funktion hos halvdelen af ​​de testede patienter. Denne test ses dog som subjektiv. For mere objektivt og analytisk at score motoriske funktioner, vil der blive udført biomekaniske vurderinger af forsøgspersonens mobilitet, posturale balance, motoriske kontrol i øvre ekstremiteter og tremor i hviletilstand på de resterende otte PD-patienter, der får leukin eller placebo. Disse vurderinger vil ske ved baseline, mellem 7 og 8 ugers lægemiddelbehandling og 4-5 uger efter ophør af lægemiddelbehandling. Motoriske funktionstests er designet til at give en objektiv, computergenereret score målt ved patientens præstation på hver test. For at undersøge en mulig mekanisme for ændringer i motorisk funktion observeret inden for to uger efter behandlingen, vil der blive udført test for plasma/serum neurotransmittere for at inkludere glutamat, glutamin, serotonin, acetylcholin, gamma-aminosmørsyre (GABA), noradrenalin og epinephrin. Disse tiltag vil blive udført på undersøgelsens sidste kohorte af PD-patienter før påbegyndelse af behandling, 8 uger efter påbegyndt behandling og 4 uger efter ophør af lægemiddelbehandling. Testene vil blive evalueret ved hjælp af enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) eller ved ultra-performance væskekromatografi (UPLC). En beslutning om, hvilken analyse der vil blive udført for hvilken neurotransmitter, vil være baseret på følsomhed og standardkurvemål. Forholdet mellem neurotransmitterniveauer og motorisk funktion vil blive fastlagt. Disse tests er et supplement til aktuelle igangværende og godkendte laboratorietests. Berettigelseskravene er uændrede i forhold til de nuværende. Målinger af motorisk funktion og serum/plasma neurotransmitterkoncentrationer vil også blive gennemført 4-5 uger efter ophør af behandlingen. Forestillingen om at udforske neurotransmittere i denne undersøgelse er baseret på rolle i motorisk funktion, der omfatter træthed, tarm, seksuel dysfunktion og humørsvingninger, som også observeres ved PD, samt at GM-CSF har vist sig at påvirke neurotransmitterniveauer (96). Denne række af listede neurotransmittere blev ikke undersøgt i den første del af denne undersøgelse og vil kræve begrænsede yderligere blod- og assayressourcer til den sidste del af undersøgelsen.