파킨슨병에 대한 류킨(사르그라모스팀)

파킨슨병(PD)은 흑색선조체를 포함하는 진행성 장애 신경학적 장애이며 치료법이 알려져 있지 않습니다. 염증이 질병의 원인 및/또는 진행에 크게 기여한다는 증거가 있습니다. 사후 인간 뇌, 동물 모델 및 인간 말초 혈액에 대한 연구는 특정 순환 T 세포 하위 집합의 빈도와 기능이 비정상적이며 질병이 진행됨에 따라 악화된다는 생각을 뒷받침합니다. 이 이상은 특히 T 효과기 신경 파괴 세포(Teff)의 수 증가와 Teff를 제어하는 ​​조절 T 세포(Treg)의 기능 장애와 관련이 있습니다. 이러한 불균형은 항상성 균형을 제한적인 제어가 있는 전 염증 프로필로 기울입니다. 그럼에도 불구하고 그러한 T 세포 결핍이 PD의 원인인지 또는 이에 대한 반응인지는 아직 알려지지 않았습니다. 이러한 결함이 원인이 되거나 악화되는 경우 결함을 교정하면 질병 진행에 상당한 긍정적인 영향을 미칠 수 있으며 흑색선조체 변성 또는 그 후유증을 개선할 수 있습니다. 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)는 PD가 Treg 수 또는 기능을 증가시키고 전염증성 Teff 반응을 감소 또는 변형시켜 흑질 선조체의 신경 보호 및 질병에 대한 임상 결과 개선을 유도하는 잠재적인 면역 조절 치료제입니다. 재조합 인간 GM-CSF(sargramostim)는 Leukine®으로 이용 가능합니다. 이 연구의 목적은 Leukine(sargramostim)이 장기간(56일) 파킨슨병 환자에게 안전하게 투여될 수 있는지를 결정하는 것입니다.

UNMC(University of Nebraska Medical Center)에서 전혈 샘플을 사용하여 수행한 이전 연구에서 PD 환자는 백혈구(WBC) 감별, 형광 활성화를 통한 전체 혈구 계산(CBC) 결과에 따라 간병인 대조군과 차이를 보였습니다. T 세포 마커에 대한 세포 분류(FACS) 분석 및 Treg 기능 분석. 이러한 면역 이상은 파킨슨병 평가 척도(UPDRS) 파트 III 평가에 의해 결정된 운동 기능 장애와 관련이 있습니다. 이 파일럿 연구에서 PD 환자의 면역 결핍에 대한 류킨 치료의 효과를 모니터링할 것입니다. 전혈의 면역 세포 분석, 운동 평가, 신체 검사 및 안전을 위한 혈액 분석은 PD 환자의 류킨 또는 위약 치료 전, 도중 및 후에 수행되며 약물 치료 전 기준선 데이터 수집 동안 건강한 대조군을 사용합니다. 처음에는 PD 환자 16명과 대조군 16명이 모집됩니다. 피험자는 이전 연구에서 추출됩니다. Nebraska-PC의 Neurology Consultants, UNMC Neurological Sciences의 환자 또는 American Parkinson's Disease Association을 통한 모집으로 필요에 따라 등록이 보완됩니다. 등록은 엇갈리게 진행되며, 32명의 피험자, 16명의 PD 환자 및 16명의 대조군을 목표로 철회 참가자를 대체하기 위해 필요에 따라 추가 피험자를 모집하여 연구를 완료합니다.

등록 시 4주 간격으로 2회 반복하여 PD 환자 및 대조군의 전혈을 표준 무균 기술을 사용하여 경피적으로 채취합니다. WBC 차등을 갖는 CBC, T 세포 마커에 대한 FACS 분석, 및 Treg 기능 분석을 수행하고 약물 치료 후 비교를 위한 기준선으로서 면역 반응 프로필을 계산하는 데 사용할 것입니다. 간 효소, 전해질, 혈액 요소 질소, 크레아티닌, 총 단백질, 알부민 및 빌리루빈 수준을 포함하는 혈액 화학이 분석되고 항-GM-CSF 항체가 PD 환자에서 평가될 것입니다. PD 환자는 운동 기능 평가를 위한 UPDRS 파트 III 평가를 포함하여 신체 및 임상 검사로 평가됩니다.

그런 다음 PD 환자는 위약(n=8)과 류킨(n=8)의 두 그룹으로 무작위 배정되고 대조군의 참여는 종료됩니다. 연구에 참가한 환자는 감염, 염증성 또는 암성 질환을 포함하여 알려진 동반이환 상태가 없으며 면역자극제 또는 면역억제제를 복용하지 않을 것입니다. 환자는 도파민 또는 도파민 작용제를 포함하되 이에 국한되지 않는 일반적인 파킨슨병 치료를 위해 처방된 약을 계속 복용합니다. PD 치료와 관련된 이전 수술 이력은 없을 것입니다. 환자는 자가주사 교육을 받고 치료군은 류킨(6μg/kg)을 8주 동안 매일 피하주사로 자가투여한다. 위약 그룹은 식염수를 위약으로 자가 투여합니다. 치료 시작 후 2주마다 그리고 투여 중단 후 다시 4주마다 약물 또는 위약을 투여받는 모든 파킨슨병 환자는 UPDRS 파트 III 평가를 포함하여 신체 및 임상 검사로 평가됩니다. Leukine 치료 중 2주마다 그리고 약물 중단 후 다시 4주마다 PD 환자의 전혈을 표준 무균 기술을 사용하여 경피적으로 채취합니다. 2주, 4주 및 8주차에 WBC 차등이 있는 CBC의 결과, T 세포 마커에 대한 FACS 분석 및 Treg 기능 분석을 사용하여 면역 반응 프로파일을 계산하고 기준선 값과 비교합니다. 잠재적인 독성의 증거를 위해 2주마다, 그리고 류킨 치료 종료 후 4주마다 CBC와 WBC 감별, 총 T 세포 수 및 혈액 화학을 분석할 것입니다. 항-GM-CSF 항체의 수준은 PD 환자에 대해 등록 시 및 약물 치료 동안 및 종료 후 4주 동안 4주 간격으로 평가될 것이다. 선택적 비디오 녹화는 기준선, 약물/위약 치료 종료 및 후속 조치에서 이루어집니다.

이 연구의 추가 구성 요소에는 PD에 대한 모니터링 도구로서 뇌자도 검사(MEG)의 개발이 포함됩니다. MEG는 뇌 활동을 연구하는 비침습적 방법을 제공합니다. 현재 PD의 질병 진행 또는 치료 프로토콜을 모니터링하기 위한 적절한 평가 도구가 없습니다. PD 환자와 그 간병인에 대한 예비 실험에서 MEG 데이터는 PD에서 휴식하는 동안 강력한 베타 동기화와 연령 및 성별 일치 컨트롤에 비해 운동 준비 중에 더 가벼운 베타 비동기화를 나타냈습니다. 이 연구에서는 이 병리학적 베타 동기화/비동기화의 진폭을 모니터링하여 Leukine으로 치료받은 PD 환자의 피질 뇌 기능 개선을 평가할 것입니다. MEG는 약물 치료 시작 시 PD 환자 및 대조군에서, 약물 치료 기간 종료 및 약물 중단 후 4주에 PD 환자에서 수행됩니다.

연구에 등록한 처음 8명의 환자 중 절반의 환자에서 운동 기능에 대한 통합 PD 등급 척도 파트 III(UPDRS 파트 III) 임상 평가에서 예상치 못한 통계적으로 유의미한 변화를 관찰했습니다. 그러나이 테스트는 주관적인 것으로 간주됩니다. 보다 객관적이고 분석적으로 운동 기능을 점수화하기 위해, 피험자의 이동성, 자세 균형, 상지 운동 제어 및 휴식 상태 떨림에 대한 생체역학적 평가가 류킨 또는 위약을 받는 나머지 8명의 PD 환자에 대해 수행될 것입니다. 이러한 평가는 기준선, 약물 치료 7주에서 8주 사이, 약물 치료 중단 후 4-5주에 수행됩니다. 운동 기능 테스트는 각 테스트에서 환자의 성능으로 측정된 객관적인 컴퓨터 생성 점수를 제공하도록 설계되었습니다. 치료 2주 이내에 관찰되는 운동 기능의 변화에 ​​대한 가능한 메커니즘을 조사하기 위해 글루타메이트, 글루타민, 세로토닌, 아세틸콜린, 감마-아미노부티르산(GABA), 노르에피네프린 및 에피네프린을 포함하는 혈장/혈청 신경 전달 물질에 대한 테스트가 수행됩니다. 이러한 조치는 치료 시작 전, 치료 시작 후 8주 및 약물 치료 중단 후 4주에 연구의 PD 환자의 마지막 코호트에서 수행됩니다. 테스트는 ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay) 또는 UPLC(ultra-performance liquid chromatography)로 평가됩니다. 민감도 및 표준 곡선 측정을 기반으로 어떤 신경 전달 물질에 대해 어떤 분석을 수행할지 결정합니다. 신경 전달 물질 수준과 운동 기능 사이의 관계가 결정됩니다. 이러한 테스트는 현재 진행 중이며 승인된 실험실 테스트에 추가됩니다. 자격 요건은 현재 부과된 것과 변경되지 않습니다. 운동 기능 및 혈청/혈장 신경전달물질 농도의 측정도 치료 중단 후 4-5주 후에 완료됩니다. 이 연구에서 신경 전달 물질을 탐구한다는 개념은 PD에서도 관찰되는 피로, 장, 성기능 장애 및 기분 변화를 포함하는 운동 기능의 역할과 GM-CSF가 신경 전달 물질 수준에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다(96). 나열된 신경 전달 물질의 이 범위는 이 연구의 첫 번째 부분에서 조사되지 않았으며 조사의 마지막 부분에서는 제한된 추가 혈액 및 분석 리소스가 필요합니다.