Leukine (Sargramostim) para la enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurológico progresivo e incapacitante que afecta al cuerpo estriado negro y para el cual no se conoce cura. La evidencia sugiere que la inflamación contribuye significativamente a la causa y/oa la progresión de la enfermedad. Los estudios en cerebro humano post mórtem, modelos animales y sangre periférica humana respaldan la idea de que la frecuencia y la función de determinados subconjuntos de células T circulantes son anormales y empeoran a medida que avanza la enfermedad. Esta anomalía está relacionada específicamente con aumentos en el número de células T efectoras neurodestructivas (Teff) y con la disfunción de las células T reguladoras (Treg) que controlan Teff. Este desequilibrio inclina el equilibrio homeostático hacia un perfil proinflamatorio con control limitado. No obstante, aún se desconoce si tales déficits de células T son una causa de la enfermedad de Parkinson o una reacción a ella. Si estos déficits son causales o exacerbativos, entonces corregir el déficit podría tener efectos positivos significativos en la progresión de la enfermedad y podría mejorar la degeneración nigroestriatal o sus secuelas. El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, por sus siglas en inglés) es un posible agente terapéutico inmunomodulador para la EP que aumenta el número o la función de Treg y reduce o transforma las respuestas proinflamatorias de Teff, lo que conduce a la neuroprotección del nigroestriado y a mejores resultados clínicos para la enfermedad. El GM-CSF humano recombinante (sargramostim) está disponible como Leukine®. El propósito de este estudio es determinar si Leukine (sargramostim) se puede administrar de manera segura a pacientes con enfermedad de Parkinson durante un período prolongado (56 días).

En un estudio anterior realizado en el Centro Médico de la Universidad de Nebraska (UNMC) con muestras de sangre total, los pacientes con EP mostraron diferencias con respecto a los controles de los cuidadores según los resultados del conteo sanguíneo completo (CBC) con diferencial de glóbulos blancos (WBC), activado por fluorescencia análisis de clasificación de células (FACS) para marcadores de células T y ensayos funcionales de Treg. Estas aberraciones inmunes se correlacionaron con la disfunción motora según lo determinado por las evaluaciones de la parte III de la escala de calificación de la enfermedad de Parkinson (UPDRS). En este estudio piloto, se controlará el efecto del tratamiento con Leukine sobre los déficits inmunitarios en pacientes con EP. Se realizarán análisis de células inmunitarias de sangre total, evaluaciones motoras y exámenes físicos y análisis de sangre para la seguridad antes, durante y después del tratamiento con Leukine o placebo de pacientes con EP, y se usarán controles sanos durante la recopilación de datos de referencia antes del tratamiento farmacológico. Inicialmente, se reclutarán 16 pacientes con EP y 16 controles. Los sujetos se extraerán del estudio anterior. La inscripción se complementará según sea necesario con pacientes de Neurology Consultants of Nebraska-PC, UNMC Neurological Sciences o reclutamiento a través de la Asociación Estadounidense de la Enfermedad de Parkinson. La inscripción será escalonada y se reclutarán sujetos adicionales según sea necesario para reemplazar a los participantes que se retiren, con el objetivo de que 32 sujetos, 16 pacientes con EP y 16 controles, completen el estudio.

En el momento de la inscripción y repitiendo nuevamente en dos intervalos de 4 semanas, se obtendrá percutáneamente sangre total de pacientes con DP y controles utilizando técnicas estériles estándar. Se realizarán CBC con diferencial de WBC, análisis FACS para marcadores de células T y ensayos funcionales de Treg y se utilizarán para calcular los perfiles de respuesta inmunitaria como referencia para la comparación después del tratamiento farmacológico. Se analizarán las químicas sanguíneas, incluidas las enzimas hepáticas, los electrolitos, el nitrógeno ureico en sangre, la creatinina, las proteínas totales, los niveles de albúmina y bilirrubina, y se evaluarán los anticuerpos anti-GM-CSF en pacientes con EP. Los pacientes con EP serán evaluados mediante exámenes físicos y clínicos, incluidas las evaluaciones UPDRS parte III para la evaluación de la función motora.

Luego, los pacientes con EP se aleatorizarán en dos grupos, placebo (n=8) y Leukine (n=8), y finalizará la participación de los controles. Los pacientes que ingresen al estudio no tendrán ninguna condición comórbida conocida, incluidas infecciones, enfermedades inflamatorias o cancerosas, y no tomarán medicamentos inmunoestimuladores o inmunosupresores. Los pacientes continuarán tomando los medicamentos recetados para el tratamiento general de la EP, incluidos, entre otros, dopamina o agonistas de dopamina. No habrá antecedentes de cirugías previas vinculadas al tratamiento de DP. Los pacientes recibirán capacitación para la autoinyección y el grupo de tratamiento se autoadministrará Leukine (6 µg/kg) mediante inyección subcutánea diariamente durante ocho semanas. El grupo de placebo se autoadministrará solución salina como placebo. Cada dos semanas después del inicio del tratamiento y nuevamente 4 semanas después del cese de la administración, todos los pacientes con EP que reciban el fármaco o el placebo serán evaluados mediante exámenes físicos y clínicos, incluidas las evaluaciones de la parte III de la UPDRS. Cada 2 semanas durante el tratamiento con Leukine y nuevamente 4 semanas después de suspender el fármaco, se obtendrá percutáneamente sangre total de pacientes con PD utilizando técnicas estériles estándar. En las semanas 2, 4 y 8, los resultados de CBC con diferencial de WBC, análisis FACS para marcadores de células T y ensayos funcionales de Treg se utilizarán para calcular los perfiles de respuesta inmunitaria y se compararán con los valores iniciales. Cada 2 semanas se analizarán CBC con diferencial de WBC, recuento total de células T y química sanguínea para detectar posibles toxicidades, así como 4 semanas después de finalizar el tratamiento con Leukine. Los niveles de anticuerpos anti-GM-CSF se evaluarán para los pacientes con EP en el momento de la inscripción y en intervalos de 4 semanas durante el tratamiento farmacológico y 4 semanas después de la terminación. Se realizarán grabaciones de video opcionales al inicio, al final del tratamiento con fármaco/placebo y en el seguimiento.

Un componente adicional del estudio incluye el desarrollo de la magnetoencefalografía (MEG) como herramienta de seguimiento de la EP. MEG proporciona un método no invasivo para estudiar la actividad cerebral. Actualmente, no existen herramientas de evaluación adecuadas para monitorear la progresión de la enfermedad o protocolos de tratamiento en la EP. En experimentos preliminares en pacientes con EP y sus cuidadores, los datos de MEG han indicado una fuerte sincronización beta durante el descanso en la EP y una desincronización beta más leve durante la preparación del movimiento en comparación con los controles de la misma edad y sexo. En este estudio, se controlará la amplitud de esta sincronización/desincronización beta patológica para evaluar las mejoras en la función cerebral cortical de los pacientes con EP tratados con Leukine. La MEG se realizará en pacientes con EP y controles al comienzo del tratamiento farmacológico, y en pacientes con EP al final del período de tratamiento farmacológico y 4 semanas después de suspender el medicamento.

Entre los primeros 8 pacientes inscritos en el estudio, hemos observado cambios inesperados y estadísticamente significativos en las evaluaciones clínicas de la función motora de la escala unificada de calificación de PD, parte III (UPDRS, parte III) en la mitad de los pacientes evaluados. Esta prueba, sin embargo, se considera subjetiva. Para puntuar de manera más objetiva y analítica las funciones motoras, se realizarán evaluaciones biomecánicas de la movilidad del sujeto, el equilibrio postural, el control motor de las extremidades superiores y el temblor en estado de reposo en los ocho pacientes con EP restantes que reciben Leukine o placebo. Estas evaluaciones se realizarán al inicio del estudio, entre 7 y 8 semanas de tratamiento farmacológico y entre 4 y 5 semanas después de la finalización del tratamiento farmacológico. Las pruebas de función motora están diseñadas para proporcionar una puntuación objetiva generada por computadora medida por el desempeño del paciente en cada prueba. Para investigar un posible mecanismo para los cambios en la función motora observados dentro de las dos semanas de terapia, se realizarán pruebas de neurotransmisores en plasma/suero para incluir glutamato, glutamina, serotonina, acetilcolina, ácido gamma-aminobutírico (GABA), norepinefrina y epinefrina. Estas medidas se realizarán en la última cohorte de pacientes con EP del estudio antes del inicio del tratamiento, 8 semanas después de iniciado el tratamiento y 4 semanas después de la finalización del tratamiento farmacológico. Las pruebas serán evaluadas por ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) o por cromatografía líquida de ultra rendimiento (UPLC). La decisión sobre qué ensayo se realizará para qué neurotransmisor se basará en la sensibilidad y las medidas de la curva estándar. Se determinarán las relaciones entre los niveles de neurotransmisores y la función motora. Estas pruebas se suman a las pruebas de laboratorio actuales en curso y aprobadas. Los requisitos de elegibilidad no han cambiado con respecto a los impuestos actualmente. Las medidas de la función motora y las concentraciones de neurotransmisores en suero/plasma también se completarán 4-5 semanas después de la interrupción del tratamiento. La noción de explorar los neurotransmisores en este estudio se basa en el papel en la función motora que incluye fatiga, disfunción intestinal, sexual y cambios de humor que también se observan en la EP y que se ha demostrado que el GM-CSF afecta los niveles de neurotransmisores (96). Este rango de neurotransmisores enumerados no se investigó en la primera parte de este estudio y requerirá recursos adicionales limitados de sangre y análisis para la última parte de la investigación.