Leukin (Sargramostim) for Parkinsons sykdom

Parkinsons sykdom (PD) er en progressiv og invalidiserende nevrologisk lidelse som involverer nigrostriatum og som ingen kur er kjent for. Bevis tyder på at betennelse bidrar betydelig til årsaken og/eller progresjonen av sykdommen. Studier i postmortem menneskelig hjerne, dyremodeller og menneskelig perifert blod støtter ideen om at frekvensen og funksjonen til bestemte sirkulerende T-celler er unormale og forverres etter hvert som sykdommen utvikler seg. Denne abnormiteten er spesifikt knyttet til økning i antall T-effektor nevrodestruktive celler (Teff) og til dysfunksjon av regulatoriske T-celler (Treg) som kontrollerer Teff. Denne ubalansen tipper den homeostatiske balansen til en pro-inflammatorisk profil med begrenset kontroll. Uansett om slike T-cellemangel er en årsak til PD eller en reaksjon på den forblir ukjent. Hvis disse underskuddene er årsakssammenhengende eller forverrende, kan korrigering av underskuddet ha betydelige positive effekter på sykdomsprogresjon og kan lindre nigrostriatal degenerasjon eller dens følgetilstander. Granulocytt makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) er et potensielt immunmodulerende terapeutisk middel for PD for å øke Treg-tall eller funksjon og redusere eller transformere proinflammatoriske Teff-responser, noe som fører til nevrobeskyttelse av nigrostriatum og forbedrede kliniske utfall for sykdom. Rekombinant human GM-CSF (sargramostim) er tilgjengelig som Leukine®. Hensikten med denne studien er å finne ut om Leukin (sargramostim) trygt kan administreres til pasienter med Parkinsons sykdom i en lengre periode (56 dager).

I en tidligere studie utført ved University of Nebraska Medical Center (UNMC) med prøver av fullblod, viste PD-pasienter forskjeller fra omsorgspersonkontroller i henhold til resultater fra fullstendig blodtelling (CBC) med hvite blodlegemer (WBC) differensial, fluorescensaktivert cellesortering (FACS) analyse for T-cellemarkører og Treg funksjonelle analyser. Disse immunaberrasjonene korrelerte med motorisk dysfunksjon som bestemt av Parkinsons sykdomsvurderingsskala (UPDRS) del III vurderinger. I denne pilotstudien vil effekten av leukinbehandling på immunsvikt hos PD-pasienter overvåkes. Immuncelleanalyser av fullblod, motoriske vurderinger og fysiske undersøkelser og blodanalyser for sikkerhet, vil bli utført før, under og etter Leukine- eller placebobehandling av PD-pasienter, og ved bruk av sunne kontroller under innsamling av baseline-data før legemiddelbehandling. I første omgang skal 16 PD-pasienter og 16 kontroller rekrutteres. Emner vil bli trukket fra forrige studie. Påmelding vil bli supplert etter behov med pasienter fra Neurology Consultants of Nebraska-PC, UNMC Neurological Sciences, eller rekruttering gjennom American Parkinsons Disease Association. Påmeldingen vil bli forskjøvet, og flere forsøkspersoner vil bli rekruttert etter behov for å erstatte eventuelle trekkende deltakere, med målet om at 32 forsøkspersoner, 16 PD-pasienter og 16 kontroller skal fullføre studien.

Ved påmelding og gjentakelse med to 4-ukers intervaller, vil fullblod fra PD-pasienter og kontroller tas perkutant ved bruk av standard sterile teknikker. CBC med WBC-differensial, FACS-analyse for T-cellemarkører og Treg funksjonelle analyser vil bli utført og brukt til å beregne immunresponsprofiler som en baseline for sammenligning etter medikamentell behandling. Blodkjemi vil bli analysert inkludert leverenzymer, elektrolytter, blod urea nitrogen, kreatinin, totalt protein, albumin og bilirubin nivåer, og anti-GM-CSF antistoffer vil bli vurdert hos PD pasienter. PD-pasienter vil bli evaluert ved fysiske og kliniske undersøkelser, inkludert UPDRS del III vurderinger for evaluering av motorisk funksjon.

PD-pasienter vil deretter randomiseres i to grupper, placebo (n=8) og leukin (n=8), og kontrollene vil avsluttes. Pasienter som deltar i studien vil ikke ha noen kjente komorbide tilstander, inkludert infeksjon, inflammatoriske eller kreftsykdommer, og vil ikke ta immunstimulerende eller immundempende medisiner. Pasienter vil fortsette å ta medisiner foreskrevet for generell behandling av PD, inkludert, men ikke begrenset til, dopamin eller dopaminagonister. Det vil ikke være noen historie med tidligere operasjoner knyttet til PD-behandling. Pasientene vil få opplæring i selvinjeksjon, og behandlingsgruppen vil selv administrere Leukine (6 µg/kg) ved subkutan injeksjon daglig i åtte uker. Placebogruppen vil selv administrere saltvann som placebo. Annenhver uke etter behandlingsstart og igjen 4 uker etter avsluttet administrering, vil alle PD-pasienter, som får medikament eller placebo, bli evaluert ved fysiske og kliniske undersøkelser, inkludert UPDRS del III vurderinger. Hver 2. uke under Leukine-behandling og igjen 4 uker etter seponering av medikamentet, vil fullblod fra PD-pasienter tas perkutant ved bruk av standard sterile teknikker. Ved uke 2, 4 og 8 vil resultater fra CBC med WBC-differensial, FACS-analyse for T-cellemarkører og Treg funksjonelle analyser bli brukt til å beregne immunresponsprofiler og sammenlignet med baseline-verdier. CBC med WBC-differensial, totalt T-celletall og blodkjemi vil bli analysert hver 2. uke for tegn på potensielle toksisiteter, samt 4 uker etter avsluttet Leukine-behandling. Nivåer av anti-GM-CSF-antistoffer vil bli vurdert for PD-pasienter ved innrullering og med 4 ukers mellomrom under legemiddelbehandling og 4 uker etter avslutning. Valgfrie videoopptak vil bli gjort ved baseline, slutten av medikament/placebobehandling og ved oppfølging.

En tilleggskomponent i studien inkluderer utvikling av magnetoencefalografi (MEG) som et overvåkingsverktøy for PD. MEG gir en ikke-invasiv metode for å studere hjerneaktivitet. Foreløpig er det ikke tilstrekkelige vurderingsverktøy for å overvåke sykdomsprogresjon eller behandlingsprotokoller ved PD. I foreløpige eksperimenter på PD-pasienter og deres omsorgspersoner har MEG-data indikert sterk betasynkronisering under hvile ved PD og mildere beta-desynkronisering under bevegelsesforberedelse sammenlignet med alders- og kjønnsmatchede kontroller. I denne studien vil amplituden til denne patologiske betasynkroniseringen/desynkroniseringen bli overvåket for å evaluere forbedringer i kortikal hjernefunksjon hos PD-pasienter behandlet med Leukine. MEG vil bli utført på PD-pasienter og kontroller ved oppstart av medikamentell behandling, og på PD-pasienter ved slutten av legemiddelbehandlingsperioden og 4 uker etter medikamentstopp.

Blant de første 8 pasientene som ble registrert i studien, har vi observert uventede og statistisk signifikante endringer i den enhetlige PD-vurderingsskalaen del III (UPDRS del III) kliniske evalueringer for motorisk funksjon hos halvparten av pasientene som ble testet. Denne testen blir imidlertid sett på som subjektiv. For mer objektivt og analytisk å skåre motoriske funksjoner, vil biomekaniske vurderinger av forsøkspersonens mobilitet, posturale balanse, motorkontroll i øvre ekstremiteter og tremor i hviletilstand bli utført på de resterende åtte PD-pasientene som får Leukine eller placebo. Disse vurderingene vil skje ved baseline, mellom 7 og 8 uker med medikamentell behandling, og 4-5 uker etter avsluttet medikamentell behandling. Motoriske funksjonstester er utformet for å gi en objektiv, datamaskingenerert poengsum målt ved pasientens ytelse på hver test. For å undersøke en mulig mekanisme for endringer i motorisk funksjon observert innen to uker etter terapi, vil testing for plasma/serum nevrotransmittere bli utført for å inkludere glutamat, glutamin, serotonin, acetylkolin, gamma-aminosmørsyre (GABA), noradrenalin og epinefrin. Disse tiltakene vil bli utført på den siste kohorten av PD-pasienter i studien før behandlingsstart, 8 uker etter behandlingsstart og 4 uker etter avsluttet medikamentell behandling. Testene vil bli evaluert ved enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA) eller ved ultra-ytelses væskekromatografi (UPLC). En beslutning om hvilken analyse som skal gjøres for hvilken nevrotransmitter som skal baseres på sensitivitet og standard kurvemål. Forholdet mellom nevrotransmitternivåer og motorisk funksjon vil bli bestemt. Disse testene kommer i tillegg til gjeldende pågående og godkjente laboratorietester. Kvalifikasjonskravene er uendret fra de som er pålagt i dag. Måling av motorisk funksjon og serum/plasma nevrotransmitterkonsentrasjoner vil også bli gjennomført 4-5 uker etter avsluttet behandling. Ideen om å utforske nevrotransmittere i denne studien er basert på rolle i motorisk funksjon som inkluderer tretthet, tarm, seksuell dysfunksjon og humørsvingninger som også observeres ved PD, samt at GM-CSF har vist seg å påvirke nevrotransmitternivåer (96). Dette utvalget av listede nevrotransmittere ble ikke undersøkt i den første delen av denne studien og vil kreve begrensede ekstra blod- og analyseressurser for den siste delen av undersøkelsen.