Leukine (Sargramostim) für die Parkinson-Krankheit

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine fortschreitende und behindernde neurologische Erkrankung, die das Nigrostriatum betrifft und für die keine Heilung bekannt ist. Es gibt Hinweise darauf, dass Entzündungen erheblich zur Ursache und/oder zum Fortschreiten der Krankheit beitragen. Studien an postmortem menschlichem Gehirn, Tiermodellen und menschlichem peripherem Blut stützen die Vorstellung, dass die Häufigkeit und Funktion bestimmter zirkulierender T-Zell-Untergruppen anormal sind und sich mit fortschreitender Krankheit verschlechtern. Diese Anomalie ist spezifisch mit einer Zunahme der Anzahl neurodestruktiver T-Effektorzellen (Teff) und einer Dysfunktion regulatorischer T-Zellen (Treg), die Teff kontrollieren, verbunden. Dieses Ungleichgewicht bringt das homöostatische Gleichgewicht in ein entzündungsförderndes Profil mit begrenzter Kontrolle. Ob solche T-Zell-Defizite eine Ursache für PD oder eine Reaktion darauf sind, bleibt jedoch unbekannt. Wenn diese Defizite kausal oder exazerbativ sind, dann könnte die Korrektur des Defizits signifikante positive Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf haben und die nigrostriatale Degeneration oder ihre Folgen lindern. Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) ist ein potenzielles immunmodulatorisches Therapeutikum für PD, um die Anzahl oder Funktion von Treg zu erhöhen und proinflammatorische Teff-Antworten zu reduzieren oder umzuwandeln, was zu einer Neuroprotektion des Nigrostriatums und verbesserten klinischen Ergebnissen für die Krankheit führt. Rekombinantes humanes GM-CSF (Sargramostim) ist als Leukine® erhältlich. Der Zweck dieser Studie ist es festzustellen, ob Leukine (Sargramostim) Patienten mit Parkinson-Krankheit über einen längeren Zeitraum (56 Tage) sicher verabreicht werden kann.

In einer früheren Studie, die am University of Nebraska Medical Center (UNMC) unter Verwendung von Vollblutproben durchgeführt wurde, zeigten PD-Patienten Unterschiede zu Kontrollpersonen von Pflegekräften gemäß den Ergebnissen des vollständigen Blutbildes (CBC) mit Differential der weißen Blutkörperchen (WBC), fluoreszenzaktiviert Zellsortierungsanalyse (FACS) für T-Zellmarker und Treg-Funktionsassays. Diese Immunaberrationen korrelierten mit motorischer Dysfunktion, wie anhand der Bewertungsskala für die Parkinson-Krankheit (UPDRS), Teil III, bestimmt wurde. In dieser Pilotstudie wird die Wirkung einer Leukine-Behandlung auf Immundefizite bei Parkinson-Patienten überwacht. Immunzellanalysen von Vollblut, motorische Beurteilungen und körperliche Untersuchungen und Blutanalysen zur Sicherheit werden vor, während und nach der Leukine- oder Placebo-Behandlung von PD-Patienten und unter Verwendung gesunder Kontrollpersonen während der Basisdatenerfassung vor der medikamentösen Behandlung durchgeführt. Zunächst werden 16 PD-Patienten und 16 Kontrollen rekrutiert. Die Themen werden aus der vorherigen Studie gezogen. Die Aufnahme wird nach Bedarf durch Patienten von Neurology Consultants of Nebraska-PC, UNMC Neurological Sciences oder Rekrutierung durch die American Parkinson's Disease Association ergänzt. Die Einschreibung erfolgt gestaffelt, und zusätzliche Probanden werden nach Bedarf rekrutiert, um alle ausscheidenden Teilnehmer zu ersetzen, mit dem Ziel, dass 32 Probanden, 16 PD-Patienten und 16 Kontrollen die Studie abschließen.

Bei der Aufnahme und Wiederholung in zwei 4-Wochen-Intervallen wird Vollblut von PD-Patienten und Kontrollen perkutan unter Verwendung von sterilen Standardtechniken erhalten. CBC mit WBC-Differential, FACS-Analyse für T-Zell-Marker und Treg-Funktionsassays werden durchgeführt und verwendet, um Immunreaktionsprofile als Basislinie für den Vergleich nach der medikamentösen Behandlung zu berechnen. Die Blutchemie wird analysiert, einschließlich Leberenzyme, Elektrolyte, Blut-Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin, Gesamtprotein, Albumin- und Bilirubinspiegel, und Anti-GM-CSF-Antikörper werden bei PD-Patienten bewertet. PD-Patienten werden durch körperliche und klinische Untersuchungen, einschließlich UPDRS-Teil-III-Bewertungen zur Bewertung der motorischen Funktion, bewertet.

PD-Patienten werden dann in zwei Gruppen randomisiert, Placebo (n = 8) und Leukine (n = 8), und die Teilnahme der Kontrollen endet. Die an der Studie teilnehmenden Patienten haben keine bekannten Komorbiditäten wie Infektionen, entzündliche oder krebsartige Erkrankungen und nehmen keine immunstimulierenden oder immunsuppressiven Arzneimittel ein. Die Patienten werden weiterhin Medikamente einnehmen, die für die allgemeine Behandlung von Parkinson verschrieben wurden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Dopamin oder Dopaminagonisten. Es wird keine Vorgeschichte von früheren Operationen im Zusammenhang mit der PD-Behandlung geben. Die Patienten werden für die Selbstinjektion geschult, und die Behandlungsgruppe wird sich Leukine (6 µg/kg) acht Wochen lang täglich durch subkutane Injektion selbst verabreichen. Die Placebo-Gruppe wird Kochsalzlösung als Placebo selbst verabreichen. Alle zwei Wochen nach Beginn der Behandlung und erneut 4 Wochen nach Beendigung der Verabreichung werden alle PD-Patienten, die das Medikament oder Placebo erhalten, durch körperliche und klinische Untersuchungen, einschließlich UPDRS-Teil-III-Bewertungen, untersucht. Alle 2 Wochen während der Behandlung mit Leukine und erneut 4 Wochen nach Absetzen des Medikaments wird Vollblut von PD-Patienten perkutan unter Verwendung von sterilen Standardtechniken erhalten. In den Wochen 2, 4 und 8 werden die Ergebnisse von CBC mit WBC-Differential, FACS-Analyse für T-Zell-Marker und Treg-Funktionsassays verwendet, um Immunantwortprofile zu berechnen und mit Ausgangswerten zu vergleichen. CBC mit WBC-Differential, Gesamt-T-Zellzahl und Blutchemie werden alle 2 Wochen auf Hinweise auf potenzielle Toxizitäten sowie 4 Wochen nach Beendigung der Leukine-Behandlung analysiert. Die Konzentrationen von Anti-GM-CSF-Antikörpern werden für PD-Patienten bei der Aufnahme und in 4-Wochen-Intervallen während der medikamentösen Behandlung und 4 Wochen nach Beendigung bewertet. Optionale Videoaufzeichnungen werden zu Studienbeginn, am Ende der Arzneimittel-/Placebobehandlung und bei der Nachsorge gemacht.

Ein weiterer Bestandteil der Studie umfasst die Entwicklung der Magnetoenzephalographie (MEG) als Monitoring-Tool für PD. MEG bietet eine nicht-invasive Methode zur Untersuchung der Gehirnaktivität. Derzeit gibt es keine angemessenen Bewertungsinstrumente zur Überwachung des Krankheitsverlaufs oder von Behandlungsprotokollen bei PD. In vorläufigen Experimenten an PD-Patienten und ihren Betreuern haben MEG-Daten eine starke Beta-Synchronisation während der Ruhe bei PD und eine mildere Beta-Desynchronisation während der Bewegungsvorbereitung im Vergleich zu alters- und geschlechtsangepassten Kontrollen gezeigt. In dieser Studie wird die Amplitude dieser pathologischen Beta-Synchronisation/Desynchronisation überwacht, um Verbesserungen der kortikalen Gehirnfunktion von mit Leukine behandelten Parkinson-Patienten zu bewerten. MEG wird bei PD-Patienten und Kontrollpersonen zu Beginn der medikamentösen Behandlung und bei PD-Patienten am Ende der medikamentösen Behandlung und 4 Wochen nach Absetzen des Medikaments durchgeführt.

Bei den ersten 8 Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, haben wir bei der Hälfte der getesteten Patienten unerwartete und statistisch signifikante Veränderungen in den klinischen Bewertungen der einheitlichen PD-Bewertungsskala Teil III (UPDRS Teil III) für die Motorik beobachtet. Dieser Test wird jedoch als subjektiv angesehen. Um die motorischen Funktionen objektiver und analytischer zu bewerten, werden biomechanische Bewertungen der Mobilität, des posturalen Gleichgewichts, der motorischen Kontrolle der oberen Extremitäten und des Tremors im Ruhezustand an den verbleibenden acht Parkinson-Patienten durchgeführt, die Leukine oder Placebo erhalten. Diese Beurteilungen erfolgen zu Studienbeginn, zwischen 7 und 8 Wochen der medikamentösen Behandlung und 4-5 Wochen nach Beendigung der medikamentösen Behandlung. Motorische Funktionstests sind so konzipiert, dass sie eine objektive, computergenerierte Punktzahl liefern, die anhand der Leistung des Patienten bei jedem Test gemessen wird. Um einen möglichen Mechanismus für Veränderungen der motorischen Funktion zu untersuchen, die innerhalb von zwei Wochen nach der Therapie beobachtet werden, werden Tests auf Plasma-/Serum-Neurotransmitter durchgeführt, die Glutamat, Glutamin, Serotonin, Acetylcholin, Gamma-Aminobuttersäure (GABA), Norepinephrin und Epinephrin umfassen. Diese Maßnahmen werden an der letzten Kohorte von PD-Patienten der Studie vor Beginn der Behandlung, 8 Wochen nach Beginn der Behandlung und 4 Wochen nach Beendigung der medikamentösen Behandlung durchgeführt. Die Tests werden mittels Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) oder Ultra-Performance Liquid Chromatography (UPLC) ausgewertet. Eine Entscheidung darüber, welcher Assay für welchen Neurotransmitter durchgeführt wird, basiert auf Sensitivitäts- und Standardkurvenmessungen. Beziehungen zwischen Neurotransmitterspiegeln und motorischer Funktion werden bestimmt. Diese Tests werden zusätzlich zu den derzeit laufenden und genehmigten Labortests durchgeführt. Die Zulassungsvoraussetzungen sind gegenüber den derzeit auferlegten unverändert. Messungen der motorischen Funktion und der Neurotransmitterkonzentrationen im Serum/Plasma werden ebenfalls 4-5 Wochen nach Beendigung der Behandlung abgeschlossen. Die Idee, Neurotransmitter in dieser Studie zu erforschen, basiert auf der Rolle bei motorischen Funktionen, einschließlich Müdigkeit, Darm, sexueller Dysfunktion und Stimmungsschwankungen, die auch bei PD beobachtet werden, sowie darauf, dass GM-CSF nachweislich die Neurotransmitterspiegel beeinflusst (96). Diese Reihe der aufgelisteten Neurotransmitter wurde im ersten Teil dieser Studie nicht untersucht und wird für den letzten Teil der Untersuchung begrenzte zusätzliche Blut- und Assay-Ressourcen erfordern.