MEK-hæmmer MEK162 i kombination med leucovorin-calcium, fluorouracil og oxaliplatin til behandling af patienter med avanceret metastatisk tyktarmskræft

Inklusionskriterier:

• Patienter med patologisk bekræftet tyktarms- eller rektalcancer, som har modtaget og udviklet sig eller svigtet efter et fluoropyrimidin-, irinotecan- og oxaliplatinbaseret kemoterapiregime, vil være kvalificerede til denne undersøgelse; patienter, som har en kendt Kirsten rottesarkom viral onkogen homolog (KRAS)/v-raf murin sarkom viral onkogen homolog B (BRAF) vildtype tumor, skulle have udviklet sig eller svigtet efter cetuximab eller panitumumab baseret kemoterapi; tidligere eksponering for bevacizumab eller regorafenib er ikke obligatorisk i denne undersøgelse, da nogle patienter anses for dårlige kandidater til anti-angiogenesebehandling og aldrig modtager disse midler
• Patienter bør have målbar sygdom defineret som minimum én tumor, der måler >= 10 mm på computertomografi (CT) scanninger
• Underskrevet skriftligt informeret samtykke
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dL uden transfusioner
• Blodplader (PLT) >= 100 x 10^9/L uden transfusioner
• Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 × øvre normalgrænse (ULN); patient med levermetastaser =< 5 × ULN
• Total bilirubin =< ULN
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % som bestemt ved en multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram
• Korrigeret QT (QTc) interval =< 480 ms
• Kan tage oral medicin
• Patienten vurderes af investigator at have initiativ og midler til at overholde protokollen (behandling og opfølgning)
• Negativ serum beta-human choriongonadotropin (HCG) test (kun kvindelig patient i den fødedygtige alder) udført lokalt inden for 72 timer før første dosis
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
• Patienter, der har fået kemoterapi, biologisk, målrettet eller strålebehandling inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig efter bivirkninger af grad 2 og derover på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere (med undtagelse af alopeci eller neuropati )
• Anamnese med retinal degenerativ sygdom
• Historie om Gilberts syndrom

• Tidligere eller samtidig malignitet med følgende undtagelser:

  • Tilstrækkeligt behandlet hudbasalcelle- eller planocellulært karcinom (tilstrækkelig sårheling er påkrævet før studiestart)
  • In situ carcinom i livmoderhalsen, behandlet kurativt og uden tegn på tilbagefald
  • En primær malignitet, som er blevet fuldstændig resekeret og i fuldstændig remission i >= 1 år
• Forudgående behandling med en MEK-hæmmer
• Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypassgrafting [CABG], koronar angioplastik eller stenting) < 6 måneder før screening
• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder en eller flere af følgende: symptomatisk kronisk hjertesvigt; tegn på klinisk signifikante hjertearytmier og/eller ledningsabnormiteter < 6 måneder før screening undtagen atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi
• Ukontrolleret arteriel hypertension trods passende medicinsk behandling (defineret som systolisk blodtryk > 160 eller diastolisk blodtryk > 100)
• Kendt positiv serologi for human immundefektvirus (HIV), aktiv hepatitis B og/eller aktiv hepatitis C-infektion
• Patienter, der har neuromuskulære lidelser, der er forbundet med forhøjet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Patienter, der planlægger at begynde på et nyt anstrengende træningsregime efter første dosis af undersøgelsesbehandling; NB: Muskulære aktiviteter, såsom anstrengende træning, der kan resultere i signifikante stigninger i plasma CK-niveauer, bør undgås under behandling med MEK162
• Nedsat mave-tarmfunktion eller mave-tarmsygdom (f.eks. aktiv ulcerativ sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion)
• Enhver anden tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer, f.eks. infektion/betændelse, intestinal obstruktion, ude af stand til at sluge medicin, sociale/psykologiske problemer osv. .
• Patienter, der har gennemgået en større operation =< 3 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest
• Kvinder i den fødedygtige alder, medmindre de bruger meget effektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 60 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet
• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager stoffet og i 60 dage efter behandlingens ophør, og de bør ikke være far til et barn i denne periode; et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd
• Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan kompromittere patientens evne til at forstå patientinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen
• Nuværende grad 3 eller højere neuropati
• Brug af andre forsøgsmedicin
• Kendt overfølsomhed over for alle komponenter i undersøgelseslægemidlerne
• Tidligere intolerance over for fluorouracil (5-FU) eller oxaliplatin, med undtagelse af svær neuropati, der gik tilbage til grad 2 eller derunder