Inhibitor MEK MEK162 w połączeniu z wapniem leukoworyny, fluorouracylem i oksaliplatyną w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z patologicznie potwierdzonym rakiem okrężnicy lub odbytnicy, którzy otrzymali schematy chemioterapii oparte na fluoropirymidynie, irynotekanie i oksaliplatynie z progresją lub niepowodzeniem, kwalifikują się do tego badania; u pacjentów ze znanym nowotworem typu dzikiego mięsaka szczurów mięsaka szczurów (KRAS)/v-raf z homologiem B (BRAF) mysiego mięsaka mięsaka szczurów, u których wystąpiła progresja lub niepowodzenie po chemioterapii opartej na cetuksymabie lub panitumumabie; w tym badaniu nie jest wymagana wcześniejsza ekspozycja na bewacyzumab lub regorafenib, ponieważ niektórzy pacjenci są uważani za słabych kandydatów do terapii antyangiogenetycznej i nigdy nie otrzymują tych leków
• Pacjenci powinni mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną jako co najmniej jeden guz mierzący >= 10 mm na skanach tomografii komputerowej (CT)
• Podpisana pisemna świadoma zgoda
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL bez transfuzji
• Płytki krwi (PLT) >= 100 x 10^9/L bez transfuzji
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i/lub aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 × górna granica normy (GGN); pacjent z przerzutami do wątroby =< 5 × GGN
• Bilirubina całkowita =< GGN
• Kreatynina =< 1,5 mg/dl
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50% określona na podstawie wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu
• Skorygowany odstęp QT (QTc) =< 480 ms
• Możliwość przyjmowania leków doustnych
• Badacz uznaje, że pacjent ma inicjatywę i środki, aby postępować zgodnie z protokołem (leczenie i obserwacja)
• Ujemny wynik testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) w surowicy (tylko pacjentki w wieku rozrodczym) wykonany miejscowo w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1

Kryteria wyłączenia:

• Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub aktualne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespół nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, terapię biologiczną, celowaną lub radioterapię w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie ustąpili po zdarzeniach niepożądanych stopnia 2. )
• Historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki
• Historia zespołu Gilberta

• Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy z następującymi wyjątkami:

  • Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry (przed włączeniem do badania wymagane jest odpowiednie wygojenie się rany)
  • Rak in situ szyjki macicy, leczony leczniczo i bez cech nawrotu
  • Pierwotny nowotwór, który został całkowicie usunięty iw całkowitej remisji trwającej >= 1 rok
• Wcześniejsza terapia inhibitorem MEK
• Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe [CABG], angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
• Zaburzenia czynności układu krążenia lub klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych: objawowa przewlekła niewydolność serca; dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca i/lub zaburzeń przewodzenia < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo odpowiedniego leczenia zachowawczego (określane jako ciśnienie skurczowe > 160 lub ciśnienie rozkurczowe > 100)
• Znany dodatni wynik badań serologicznych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B i/lub czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C
• Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi związanymi ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni)
• Pacjenci, którzy planują rozpoczęcie nowego intensywnego programu ćwiczeń po pierwszej dawce badanego leku; Uwaga: podczas leczenia MEK162 należy unikać aktywności mięśni, takich jak forsowne ćwiczenia, które mogą powodować znaczny wzrost poziomu CK w osoczu
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego (np. czynna choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego)
• Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego, np. .
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację =< 3 tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej procedury
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią potwierdzone dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG
• Kobiety w wieku rozrodczym, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 60 dni po odstawieniu badanego leku
• Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 60 dni po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie spłodzić dziecka; prezerwatywy muszą być używane również przez mężczyzn po wazektomii
• Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zagrozić zdolności pacjenta do zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania
• Obecna neuropatia stopnia 3. lub wyższego
• Stosowanie innych leków eksperymentalnych
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanych leków
• Wcześniejsza nietolerancja na fluorouracyl (5-FU) lub oksaliplatynę, z wyłączeniem ciężkiej neuropatii, która cofnęła się do stopnia 2 lub mniejszego