Inhibitor MEK MEK162 v kombinaci s leukovorinem, vápníkem, fluorouracilem a oxaliplatinou při léčbě pacientů s pokročilým metastatickým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Do této studie budou vhodní pacienti s patologicky potvrzeným karcinomem tlustého střeva nebo rekta, kteří dostali a progredovali nebo selhali po chemoterapii na bázi fluoropyrimidinu, irinotekanu a oxaliplatiny; u pacientů se známým homologem virového onkogenu sarkomu potkana Kirsten (KRAS)/v-raf myšího sarkomu virového onkogenu homologního B (BRAF) divokého typu by po chemoterapii založené na cetuximabu nebo panitumumabu měla progredovat nebo selhat; předchozí expozice bevacizumabu nebo regorafenibu není v této studii povinná, protože někteří pacienti jsou považováni za špatné kandidáty na antiangiogenezní terapii a nikdy tyto látky nedostávají
• Pacienti by měli mít měřitelné onemocnění definované jako minimálně jeden nádor o rozměrech >= 10 mm na skenech počítačovou tomografií (CT)
• Podepsaný písemný informovaný souhlas
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl bez transfuzí
• Krevní destičky (PLT) >= 100 x 10^9/l bez transfuzí
• Aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 × horní hranice normy (ULN); pacient s jaterními metastázami =< 5 × ULN
• Celkový bilirubin =< ULN
• Kreatinin = < 1,5 mg/dl
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem
• Korigovaný interval QT (QTc) =< 480 ms
• Schopný perorálně užívat léky
• Zkoušející má za to, že pacient má iniciativu a prostředky k tomu, aby dodržel protokol (léčba a sledování)
• Negativní test sérového beta-lidského choriového gonadotropinu (HCG) (pouze pacientka ve fertilním věku) proveden lokálně během 72 hodin před první dávkou
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů)
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, biologickou, cílenou nebo radioterapii během 4 týdnů před vstupem do studie, nebo pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod stupně 2 a vyšší v důsledku látek podaných více než 4 týdny dříve (s výjimkou alopecie nebo neuropatie )
• Historie degenerativního onemocnění sítnice
• Historie Gilbertova syndromu

• Předchozí nebo souběžná malignita s následujícími výjimkami:

  • Adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže (před vstupem do studie je vyžadováno adekvátní hojení ran)
  • Karcinom děložního čípku in situ, léčený kurativně a bez známek recidivy
  • Primární malignita, která byla kompletně resekována a v kompletní remisi po dobu >= 1 roku
• Předchozí léčba inhibitorem MEK
• Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie [CABG], koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před screeningem
• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících: symptomatické chronické srdeční selhání; známky klinicky významných srdečních arytmií a/nebo převodních abnormalit < 6 měsíců před screeningem kromě fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory vhodné lékařské terapii (definovaná jako systolický krevní tlak > 160 nebo diastolický krevní tlak > 100)
• Známá pozitivní sérologie na virus lidské imunodeficience (HIV), aktivní hepatitidu B a/nebo aktivní infekci hepatitidy C
• Pacienti s neuromuskulárními poruchami spojenými se zvýšenou kreatinkinázou (CK) (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie)
• Pacienti, kteří plánují po první dávce studijní léčby zahájit nový režim usilovného cvičení; Poznámka: Během léčby MEK162 je třeba se vyhnout svalovým aktivitám, jako je namáhavé cvičení, které mohou vést k významnému zvýšení hladin CK v plazmě
• Poškození gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění (např. aktivní ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva)
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost spolknout léky, sociální/psychologické problémy atd. .
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok =< 3 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takového postupu
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy potvrzeny pozitivním laboratorním testem hCG
• Ženy ve fertilním věku, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 60 dnů po vysazení studovaného léku
• Sexuálně aktivní muži, pokud během pohlavního styku během užívání drogy a 60 dnů po ukončení léčby nepoužívají kondom, a neměli by v tomto období zplodit dítě; kondom musí používat i muži po vazektomii
• Zdravotní, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost pacienta porozumět informacím o pacientovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii
• Současná neuropatie 3. nebo vyššího stupně
• Užívání jiných zkoumaných léků
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku studovaných léků
• Předchozí intolerance fluorouracilu (5-FU) nebo oxaliplatiny, s výjimkou těžké neuropatie, která se změnila na stupeň 2 nebo nižší