MEK 抑制剂 MEK162 联合亚叶酸钙、氟尿嘧啶和奥沙利铂治疗晚期转移性结直肠癌患者

纳入标准：

• 接受过基于氟嘧啶、伊立替康和奥沙利铂的化疗方案后进展或失败的经病理证实的结肠癌或直肠癌患者将有资格参加本研究；患有已知 Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 (KRAS)/v-raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B (BRAF) 野生型肿瘤的患者在接受基于西妥昔单抗或帕尼单抗的化疗后应该进展或失败；由于一些患者被认为是抗血管生成治疗的不良候选者并且从未接受过这些药物，因此本研究不强制要求先前使用贝伐单抗或瑞戈非尼
• 患者应患有可测量疾病，定义为在计算机断层扫描 (CT) 扫描中至少有一个肿瘤测量值 >= 10 mm
• 签署书面知情同意书
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L
• 血红蛋白 (Hgb) >= 9 g/dL 无输血
• 血小板 (PLT) >= 100 x 10^9/L 无输血
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和/或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) =< 2.5 × 正常上限 (ULN)；肝转移患者 =< 5 ×ULN
• 总胆红素 =< ULN
• 肌酐 =< 1.5 毫克/分升
• 左心室射血分数 (LVEF) >= 50%，由多门采集 (MUGA) 扫描或超声心动图确定
• 校正后的 QT (QTc) 间期 =< 480 毫秒
• 可以口服药物
• 研究者认为患者有主动性和手段遵守方案（治疗和随访）
• 首次给药前 72 小时内在当地进行的血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 试验阴性（仅限有生育能力的女性患者）
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1

排除标准：

• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的历史或当前证据或 RVO 的当前危险因素（例如 未控制的青光眼或高眼压症、高粘血症或高凝状态综合征的病史）
• 在进入研究前 4 周内接受过化学疗法、生物疗法、靶向疗法或放射疗法的患者，或因 4 周前给药导致的 2 级及以上不良事件尚未恢复的患者（脱发或神经病变除外） )
• 视网膜退行性疾病史
• 吉尔伯特综合症的历史

• 既往或并发恶性肿瘤，但以下情况除外：

  • 充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌（在进入研究之前需要充分的伤口愈合）
  • 宫颈原位癌，已治愈且无复发证据
  • 已完全切除且完全缓解 >= 1 年的原发性恶性肿瘤
• 先前使用 MEK 抑制剂治疗
• 筛选前 < 6 个月的急性冠脉综合征病史（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术 [CABG]、冠状动脉血管成形术或支架置入术）
• 心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：有症状的慢性心力衰竭；除心房颤动和阵发性室上性心动过速外，筛选前 < 6 个月内有临床意义的心律失常和/或传导异常的证据
• 尽管进行了适当的药物治疗仍无法控制动脉高血压（定义为收缩压 > 160 或舒张压 > 100）
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、活动性乙型肝炎和/或活动性丙型肝炎感染的已知阳性血清学
• 患有与肌酸激酶 (CK) 升高相关的神经肌肉疾病（例如，炎性肌病、肌肉萎缩症、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症）的患者
• 计划在接受首次研究治疗后开始新的剧烈运动方案的患者；注意：在接受 MEK162 治疗时，应避免可能导致血浆 CK 水平显着升高的肌肉活动，例如剧烈运动
• 胃肠道功能受损或胃肠道疾病（例如，活动性溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术）
• 任何其他根据研究者的判断，由于安全问题或遵守临床研究程序而禁止患者参与临床研究的情况，例如感染/炎症、肠梗阻、无法吞咽药物、社会/心理问题等.
• 在开始研究药物之前接受过大手术 =< 3 周或尚未从此类手术的副作用中恢复的患者
• 经 hCG 实验室检测呈阳性确认的孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女
• 有生育能力的女性，除非她们在整个研究期间和研究药物停药后 60 天内使用高效避孕方法
• 性活跃的男性，除非他们在服药期间性交时和停止治疗后 60 天内使用避孕套，并且在此期间不应生育孩子；输精管切除术的男性也需要使用避孕套
• 可能影响患者理解患者信息、给予知情同意、遵守研究方案或完成研究的能力的医学、精神、认知或其他状况
• 当前 3 级或更高级别的神经病变
• 使用其他研究药物
• 已知对研究药物的任何成分过敏
• 既往对氟尿嘧啶 (5-FU) 或奥沙利铂不耐受，不包括逆转至 2 级或以下的严重神经病变