MEK-Inhibitor MEK162 in Kombination mit Leucovorin Calcium, Fluorouracil und Oxaliplatin bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten mit pathologisch bestätigtem Dickdarm- oder Rektumkrebs, die eine auf Fluoropyrimidin, Irinotecan und Oxaliplatin basierende Chemotherapie erhalten haben und eine Progression oder ein Versagen erlitten haben, sind für diese Studie geeignet; Patienten mit einem bekannten Kirsten-Ratten-Sarkom-Virus-Onkogen-Homolog (KRAS)/v-raf-Maus-Sarkom-Virus-Onkogen-Homolog-B (BRAF)-Wildtyp-Tumor sollten nach einer Cetuximab- oder Panitumumab-basierten Chemotherapie fortgeschritten sein oder fehlgeschlagen sein; Eine vorherige Bevacizumab- oder Regorafenib-Exposition ist in dieser Studie nicht vorgeschrieben, da einige Patienten als schlechte Kandidaten für eine Anti-Angiogenese-Therapie gelten und diese Mittel nie erhalten
• Die Patienten sollten eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens ein Tumor mit einer Größe von >= 10 mm auf Computertomographie (CT)-Scans
• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dl ohne Transfusionen
• Blutplättchen (PLT) >= 100 x 10^9/L ohne Transfusionen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); Patient mit Lebermetastasen = < 5 × ULN
• Gesamtbilirubin =< ULN
• Kreatinin = < 1,5 mg/dL
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %, bestimmt durch einen Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder ein Echokardiogramm
• Korrigiertes QT (QTc)-Intervall =< 480 ms
• Kann orale Medikamente einnehmen
• Vom Prüfer wird angenommen, dass der Patient die Initiative und die Mittel hat, um das Protokoll einzuhalten (Behandlung und Nachsorge).
• Negativer Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (HCG)-Test (nur weibliche Patienten im gebärfähigen Alter), der lokal innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis durchgeführt wurde
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte)
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie, eine biologische, zielgerichtete oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen des Grades 2 und höher erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind (mit Ausnahme von Alopezie oder Neuropathie). )
• Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung
• Geschichte des Gilbert-Syndroms

• Frühere oder gleichzeitige Malignität mit folgenden Ausnahmen:

  • Angemessen behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut (ausreichende Wundheilung ist vor Studieneintritt erforderlich)
  • In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, kurativ behandelt und ohne Anzeichen eines Rezidivs
  • Eine primäre Malignität, die vollständig reseziert wurde und sich seit >= 1 Jahr in vollständiger Remission befindet
• Vortherapie mit einem MEK-Hemmer
• Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation [CABG], Koronarangioplastie oder Stent) < 6 Monate vor dem Screening
• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden: symptomatische chronische Herzinsuffizienz; Hinweise auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen und/oder Reizleitungsstörungen < 6 Monate vor dem Screening, ausgenommen Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz angemessener medikamentöser Therapie (definiert als systolischer Blutdruck > 160 oder diastolischer Blutdruck > 100)
• Bekannte positive Serologie für Human Immunodeficiency Virus (HIV), aktive Hepatitis B- und/oder aktive Hepatitis C-Infektion
• Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen, die mit einer erhöhten Kreatinkinase (CK) einhergehen (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie)
• Patienten, die beabsichtigen, nach der ersten Dosis der Studienbehandlung ein neues anstrengendes Trainingsprogramm zu beginnen; Hinweis: Während der Behandlung mit MEK162 sollten Muskelaktivitäten, wie z. B. anstrengende Übungen, die zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-CK-Spiegel führen können, vermieden werden
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung (z. B. aktive ulzerative Erkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion)
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde, z. B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken, soziale/psychologische Probleme usw .
• Patienten, die sich einer größeren Operation unterzogen haben =< 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest
• Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und für 60 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden während der Einnahme des Arzneimittels und für 60 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen; Ein Kondom muss auch von vasektomierten Männern verwendet werden
• Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen
• Aktuelle Neuropathie Grad 3 oder höher
• Verwendung anderer Prüfpräparate
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienmedikamente
• Frühere Unverträglichkeit gegenüber Fluorouracil (5-FU) oder Oxaliplatin, ausgenommen schwere Neuropathie, die sich auf Grad 2 oder weniger zurückbildete