Inibitore MEK MEK162 in combinazione con leucovorin calcio, fluorouracile e oxaliplatino nel trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico avanzato

Criterio di inclusione:

• Pazienti con cancro del colon o del retto patologicamente confermato che hanno ricevuto e sono progrediti o falliti a seguito di un regime chemioterapico a base di fluoropirimidina, irinotecan e oxaliplatino saranno eleggibili per questo studio; i pazienti che hanno un tumore noto di Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS)/v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B (BRAF) wild type devono essere progrediti o falliti dopo chemioterapia a base di cetuximab o panitumumab; la precedente esposizione a bevacizumab o regorafenib non è obbligatoria in questo studio poiché alcuni pazienti sono considerati candidati scarsi per la terapia anti-angiogenesi e non ricevono mai questi agenti
• I pazienti devono avere una malattia misurabile definita come minimo un tumore che misura >= 10 mm su scansioni di tomografia computerizzata (TC)
• Consenso informato scritto firmato
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dL senza trasfusioni
• Piastrine (PLT) >= 100 x 10^9/L senza trasfusioni
• Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 × limite superiore della norma (ULN); paziente con metastasi epatiche =< 5 × ULN
• Bilirubina totale =< ULN
• Creatinina =< 1,5 mg/dL
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% come determinato da una scansione di acquisizione multigate (MUGA) o ecocardiogramma
• Intervallo QT corretto (QTc) =< 480 ms
• In grado di assumere farmaci per via orale
• Lo sperimentatore ritiene che il paziente abbia l'iniziativa e i mezzi per essere conforme al protocollo (trattamento e follow-up)
• Test della beta-gonadotropina corionica umana (HCG) sierica negativo (solo paziente di sesso femminile in età fertile) eseguito localmente entro 72 ore prima della prima dose
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1

Criteri di esclusione:

• Anamnesi o evidenza attuale di occlusione venosa retinica (RVO) o fattori di rischio attuali per RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità)
• Pazienti sottoposti a chemioterapia, biologica, mirata o radioterapia entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi di grado 2 e superiore dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima (ad eccezione di alopecia o neuropatia )
• Storia di malattia degenerativa della retina
• Storia della sindrome di Gilbert

• Tumore maligno precedente o concomitante con le seguenti eccezioni:

  • Carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle adeguatamente trattato (è necessaria un'adeguata guarigione della ferita prima dell'ingresso nello studio)
  • Carcinoma in situ della cervice, trattato curativamente e senza evidenza di recidiva
  • Un tumore maligno primario che è stato completamente asportato e in completa remissione da >= 1 anno
• Terapia precedente con un inibitore di MEK
• Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico [CABG], angioplastica coronarica o stent) < 6 mesi prima dello screening
• Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse una delle seguenti: insufficienza cardiaca cronica sintomatica; evidenza di aritmie cardiache clinicamente significative e/o anomalie della conduzione < 6 mesi prima dello screening eccetto fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare
• Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante un'appropriata terapia medica (definita come pressione arteriosa sistolica > 160 o pressione arteriosa diastolica > 100)
• Sierologia positiva nota per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B attiva e/o infezione da epatite C attiva
• Pazienti con disturbi neuromuscolari associati a livelli elevati di creatina chinasi (CK) (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
• - Pazienti che stanno pianificando di intraprendere un nuovo regime di esercizio fisico intenso dopo la prima dose del trattamento in studio; NB: le attività muscolari, come l'esercizio intenso, che possono comportare un aumento significativo dei livelli plasmatici di CK devono essere evitate durante il trattamento con MEK162
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale (ad esempio, malattia ulcerosa attiva, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue)
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, ad esempio infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci, problemi sociali/psicologici, ecc. .
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore = < 3 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento) confermate da un test di laboratorio hCG positivo
• Donne in età fertile a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 60 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio
• Maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 60 giorni dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo; è obbligatorio l'uso del preservativo anche per gli uomini vasectomizzati
• Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono compromettere la capacità del paziente di comprendere le informazioni del paziente, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio
• Neuropatia attuale di grado 3 o superiore
• Uso di altri farmaci sperimentali
• Ipersensibilità nota a qualsiasi componente dei farmaci in studio
• Precedente intolleranza al fluorouracile (5-FU) o all'oxaliplatino, esclusa la neuropatia grave che è tornata al grado 2 o inferiore