Inhibidor de MEK MEK162 en combinación con leucovorina cálcica, fluorouracilo y oxaliplatino en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes con cáncer de colon o recto patológicamente confirmado que hayan recibido y progresado o fracasado después de un régimen de quimioterapia basado en fluoropirimidina, irinotecán y oxaliplatino serán elegibles para este estudio; los pacientes que tienen un tumor de tipo salvaje conocido del homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata Kirsten (KRAS)/v-raf homólogo del oncogén viral murino (BRAF) deben haber progresado o fracasado después de la quimioterapia basada en cetuximab o panitumumab; la exposición previa a bevacizumab o regorafenib no es obligatoria en este estudio ya que algunos pacientes se consideran malos candidatos para la terapia anti-angiogénesis y nunca reciben estos agentes
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible definida como un mínimo de un tumor que mida >= 10 mm en tomografías computarizadas (TC)
• Consentimiento informado por escrito firmado
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL sin transfusiones
• Plaquetas (PLT) >= 100 x 10^9/L sin transfusiones
• Aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 × límite superior normal (ULN); paciente con metástasis hepáticas =< 5 ×LSN
• Bilirrubina total =< LSN
• Creatinina =< 1,5 mg/dL
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) >= 50% según lo determinado por una exploración o ecocardiograma de adquisición multigated (MUGA)
• Intervalo QT corregido (QTc) =< 480 ms
• Capaz de tomar medicamentos orales.
• El investigador considera que el paciente tiene la iniciativa y los medios para cumplir con el protocolo (tratamiento y seguimiento)
• Prueba de gonadotropina coriónica humana beta (HCG) sérica negativa (solo paciente femenina en edad fértil) realizada localmente dentro de las 72 horas antes de la primera dosis
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1

Criterio de exclusión:

• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad)
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia biológica, dirigida o radioterapia dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de eventos adversos de grado 2 y superiores debido a agentes administrados más de 4 semanas antes (con la excepción de alopecia o neuropatía). )
• Historia de la enfermedad degenerativa de la retina
• Historia del síndrome de Gilbert

• Neoplasia maligna previa o concurrente con las siguientes excepciones:

  • Carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente (se requiere una cicatrización adecuada de la herida antes de ingresar al estudio)
  • Carcinoma in situ del cuello uterino, tratado curativamente y sin evidencia de recurrencia
  • Una neoplasia maligna primaria que ha sido completamente resecada y en remisión completa durante >= 1 año
• Terapia previa con un inhibidor de MEK
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria [CABG], angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes de la selección
• Deterioro de la función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes: insuficiencia cardíaca crónica sintomática; evidencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas y/o anomalías de la conducción < 6 meses antes de la selección, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística
• Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento médico adecuado (definida como presión arterial sistólica > 160 o presión arterial diastólica > 100)
• Serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa y/o infección por hepatitis C activa
• Pacientes que tienen trastornos neuromusculares asociados con creatina quinasa (CK) elevada (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
• Pacientes que planean embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después de la primera dosis del tratamiento del estudio; Nota: durante el tratamiento con MEK162 deben evitarse las actividades musculares, como el ejercicio extenuante, que pueden provocar aumentos significativos en los niveles plasmáticos de CK.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal (p. ej., enfermedad ulcerosa activa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado)
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, por ejemplo, infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos, problemas sociales/psicológicos, etc. .
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor = < 3 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes) confirmadas por una prueba de laboratorio de hCG positiva
• Mujeres en edad fértil, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante los 60 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio.
• Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 60 días después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período; se requiere un condón para ser usado también por hombres vasectomizados
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas o de otro tipo que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
• Neuropatía actual de grado 3 o superior
• Uso de otros fármacos en investigación
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de los fármacos del estudio
• Intolerancia previa al fluorouracilo (5-FU) o al oxaliplatino, excluida la neuropatía grave que revirtió a grado 2 o menos