Et fase 1, åbent forsøg med oral azacitidin (CC-486) ​​plus RCHOP hos personer med stort B-celle lymfom eller follikulært lymfom eller transformeret lymfom

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet tidligere ubehandlet DLBCL eller grad 3B FL, [dobbeltpositiv for BCL2 og c-MYC] eller transformeret lymfom. Transformeret lymfom fra FL eller marginal zone lymfom, men ikke kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) [Richter Transformation] er tilladt, så længe ingen tidligere anti-lymfombehandling af nogen art er blevet administreret.

   1. En formalinfikseret paraffinindlejret lymfeknude- eller tumorbiopsiprøve skal indsendes i løbet af screeningsperioden. Prøven skal være erhvervet ved en kirurgisk eller kernenålsbiopsi (≥ 2 kerner ved baseline); materiale fra en finnålsaspiration er ikke acceptabelt.
   2. Frisk kernebiopsi, frosset, skal udføres inden behandlingsstart og indsendes til opbevaring. Dette er kun valgfrit for de forsøgspersoner, der har et biopsi-tilgængeligt sted og giver samtykke til proceduren. Hvis der ikke er nogen forudgående fikseret formalinparaffin-indlejret (FFPE) biopsi tilgængelig, kan denne prøve også bruges til diagnostisk bekræftelse.
   3. Ingen tidligere anti-lymfombehandling. For forsøgspersoner med voluminøs sygdom, systemiske symptomer, kompressionssygdom eller hurtigt fremadskridende adenopatier er præfasebehandling med 1 mg/kg/dag prednison eller tilsvarende tilladt i maksimalt 7 dage før cyklus 1 dag -6 efter efterforskerens skøn. I særlige tilfælde, hvis det er klinisk indiceret, tillades en højere dosis af steroider og/eller en lidt længere varighed med henblik på akut symptombehandling, og forsøgspersonerne anses for at være kvalificerede. En udvaskningsperiode gælder ikke. Den friske kernebiopsi, der er nævnt ovenfor, bør dog udføres, før du starter med prednison.
2. International Prognostic Index score ≥ 2 eller DLBCL med dobbelt-positiv for BCL2 og c-MYC ved IHC (immunohistokemi) eller FISH (fluorescerende in situ hybridisering) baseret på lokal patologisk laboratorievurdering.
3. Målbar sygdom på tværsnitsbilleddannelse ved CT (computertomografi), der er mindst 1,5 cm i den længste diameter og målbar i to vinkelrette dimensioner som defineret af IWG (International Working Group) responskriterier for NHL (non-Hodgkin lymfom).
4. Ann Arbor fase II til IV.
5. Mænd og kvinder i alderen 18 år til 80 år af enhver etnisk oprindelse eller race på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICD.
6. Forstå og frivilligt underskrive en ICD (Informed Consent Document) før eventuelle undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer udføres.
7. I stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
8. Ydeevnestatus ≤ 2 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaen.

9. Negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før start af undersøgelsesbehandling på cyklus 1 dag -6 for kvinder i den fødedygtige alder (FCBP). En kvinde i den fødedygtige alder, defineret som en seksuelt moden kvinde, der: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi (den kirurgiske fjernelse af livmoderen) eller bilateral ooforektomi (den kirurgiske fjernelse af begge æggestokke) eller, 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af de foregående 24 på hinanden følgende måneder), kan deltage, forudsat at de accepterer følgende betingelser:

   1. Enten forpligter du dig til ægte afholdenhed* fra heteroseksuel kontakt (som skal gennemgås på månedlig basis) eller accepterer brugen af ​​en lægegodkendt præventionsmetode (oral, injicerbar eller implanterbar hormonprævention; tubal ligering; intrauterin enhed; barriere præventionsmiddel med spermicid eller vasektomiseret partner) uden afbrydelse, mens den er på CC-486 (inklusive dosisafbrydelser); og i 3 måneder efter den sidste dosis af IP; og
   2. Accepter at få en medicinsk overvåget serumgraviditetstest med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml opnået ved screening. En serumgraviditetstest skal udføres inden for 72 timer før dag 1 efter start af studieterapi på cyklus 1 dag -6 og inden for 72 timer før dag 1 i hver efterfølgende cyklus og ved behandlingsafbrydelsesbesøget. Forsøgspersonen modtager muligvis ikke IP, før Investigator har verificeret, at resultatet af graviditetstesten er negativ.
10. Mandlige forsøgspersoner med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal enten forpligte sig til ægte afholdenhed* eller acceptere brugen af ​​en lægegodkendt præventionsmetode under hele undersøgelsens forløb og undgå at blive far til et barn i løbet af undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af IP (Investigational Product).

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen.
2. Enhver tilstand, herunder tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormiteter, som sætter forsøgspersonen i uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen.
3. Enhver tilstand, der forstyrrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.
4. Enhver tilstand, der forårsager manglende evne til at sluge tabletter.
5. Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohnis sygdom, colitis ulcerosa), cøliaki (dvs. sprue), tidligere gastrectomi eller fjernelse af øvre tarm, eller enhver anden mave-tarmsygdom eller defekt, der ville forstyrre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af IP og/eller disponere individet for en øget risiko for gastrointestinal toksicitet.
6. Hæmatologiske og ikke-hæmatologiske udelukkelseskriterier før start af terapi.

7. Seropositiv for eller aktiv virusinfektion med hepatitis B-virus (HBV):

   1. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positiv
   2. HBsAg negativ, anti-HBs positiv og/eller anti-HBc positiv og påviselig viral DNA
   3. Forsøgspersoner, der er HBsAg-negative, anti-HBs-positive og/eller anti-HBc-positive, men virus-DNA-negative, er ikke kvalificerede
   4. Forsøgspersoner, der er seropositive på grund af HBV-vaccination, er kvalificerede (HBV-overfladeantistofpositiv, HBV-kerneantistofnegativ og HBV-overfladeantigennegativ)

8. Tidligere maligniteter, bortset fra diffust storcellet B-celle lymfom, medmindre forsøgspersonen har været fri for sygdommen i ≥ 5 år fra underskrivelsen af ​​ICD. Undtagelser fra fristen på ≥ 5 år inkluderer historie om følgende:

   1. Basalcellekarcinom i huden
   2. Planocellulært karcinom i huden
   3. Carcinom in situ af livmoderhalsen
   4. Carcinom in situ af brystet
   5. Tilfældigt histologisk fund af prostatacancer (TNM-stadium af T1a eller T1b)
9. Kendt seropositiv for eller aktiv infektion med hepatitis C-virus (HCV)
10. Kendt seropositiv for eller aktiv viral infektion med human immundefektvirus (HIV).
11. Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for azacitidin eller mannitol eller enhver anden ingrediens, der anvendes til fremstilling af oral azacitidin (se den aktuelle azacitidin IB).

12. Kontraindikation til ethvert lægemiddel i kemoterapiregimet, og specifikt

    1. LVEF < 50 %
    2. Korrigeret QT-interval > 480 msek (ved hjælp af Fridericia-formlen)
    3. Neuropati uropati europati Nemediastinal DLBCL.
13. Primær mediastinal DLBCL.
14. Aktiv ukontrolleret systemisk svampe-, bakteriel eller viral infektion (defineret som vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende antibiotika, antiviral terapi og/eller anden behandling)

15. Betydelig aktiv hjertesygdom inden for de foregående 6 måneder fra underskrivelsen af ​​ICD, herunder:

    1. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt
    2. Ustabil angina eller angina, der kræver kirurgisk eller medicinsk intervention; og/eller
    3. Myokardieinfarkt
16. Gravide eller ammende (ammende) kvinder.