Um estudo aberto de fase 1 de azacitidina oral (CC-486) ​​mais RCHOP em indivíduos com linfoma de células B grandes ou linfoma folicular ou linfoma transformado

Critério de inclusão:

1. DLBCL não tratado previamente confirmado histologicamente ou FL de Grau 3B, [duplo positivo para BCL2 e c-MYC] ou linfoma transformado. Linfoma transformado de FL ou linfoma de zona marginal, mas não leucemia linfocítica crônica (CLL) [Transformação de Richter] são permitidos, desde que nenhuma terapia anti-linfoma anterior de qualquer tipo tenha sido administrada.

   1. Um linfonodo fixado em formalina embebido em parafina ou amostra de biópsia tumoral deve ser submetido durante o período de triagem. A amostra deve ter sido adquirida por uma biópsia cirúrgica ou com agulha grossa (≥ 2 amostras no início do estudo); material de uma aspiração com agulha fina não é aceitável.
   2. A biópsia central fresca, congelada, deve ser realizada antes do início da terapia e enviada para armazenamento. Isso é opcional apenas para os indivíduos que têm um local acessível para biópsia e consentem com o procedimento. Caso não esteja disponível uma biopsia prévia fixada em formalina embebida em parafina (FFPE), esta amostra também pode ser utilizada para confirmação diagnóstica.
   3. Sem terapia anti-linfoma anterior. No entanto, para indivíduos com doença volumosa, sintomas sistêmicos, doença compressiva ou adenopatias de progressão rápida, o tratamento pré-fase com 1 mg/kg/dia de prednisona, ou equivalente, por no máximo 7 dias antes do Ciclo 1 Dia -6 a critério do Investigador. Em casos excepcionais, se clinicamente indicado, uma dose mais alta de esteróides e/ou uma duração ligeiramente mais longa é permitida para fins de controle de sintomas urgentes, e os indivíduos são considerados elegíveis. Não se aplica um período de washout. No entanto, a nova biópsia mencionada acima deve ser realizada antes de iniciar a prednisona.
2. Pontuação do Índice Prognóstico Internacional ≥ 2 ou DLBCL com duplo positivo para BCL2 e c-MYC por IHC (imuno-histoquímica) ou FISH (hibridação in situ fluorescente) com base na avaliação laboratorial de patologia local.
3. Doença mensurável na imagem de seção transversal por TC (tomografia computadorizada) com pelo menos 1,5 cm no diâmetro mais longo e mensurável em duas dimensões perpendiculares, conforme definido pelos critérios de resposta do IWG (International Working Group) para LNH (linfoma não Hodgkin).
4. Ann Arbor estágio II a IV.
5. Homens e mulheres de 18 a 80 anos de idade de qualquer origem étnica ou raça no momento da assinatura do CID.
6. Entenda e assine voluntariamente um ICD (Documento de Consentimento Informado) antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.
7. Capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
8. Status de desempenho ≤ 2 na escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

9. Teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de iniciar o tratamento do estudo no Ciclo 1 Dia -6 para mulheres com potencial para engravidar (FCBP). Uma mulher com potencial para engravidar, definida como uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a histerectomia (remoção cirúrgica do útero) ou ooforectomia bilateral (remoção cirúrgica de ambos os ovários) ou, 2) não foi naturalmente após a menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação a qualquer momento durante os 24 meses consecutivos anteriores), podem participar desde que concordem com as seguintes condições:

   1. Comprometa-se com a verdadeira abstinência* de contato heterossexual (que deve ser revisado mensalmente) ou concorde com o uso de um método contraceptivo aprovado pelo médico (contraceptivo hormonal oral, injetável ou implantável; laqueadura; dispositivo intrauterino; contraceptivo de barreira com espermicida; ou parceiro vasectomizado) sem interrupção, enquanto em CC-486 (incluindo interrupções de dose); e por 3 meses após a última dose de IP; e
   2. Concorde em fazer um teste de gravidez sérico supervisionado por um médico com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL obtido na triagem. Um teste de gravidez sérico deve ser realizado dentro de 72 horas antes do Dia 1 do início da terapia do estudo no Ciclo 1 Dia -6, e dentro de 72 horas antes do Dia 1 de cada ciclo subsequente, e na Visita de Descontinuação do Tratamento. O sujeito não pode receber IP até que o Investigador tenha verificado que o resultado do teste de gravidez é negativo.
10. Indivíduos do sexo masculino com uma parceira com potencial para engravidar devem se comprometer com a abstinência verdadeira* ou concordar com o uso de um método contraceptivo aprovado pelo médico durante o estudo e evitar ter filhos durante o estudo e nos 3 meses seguintes a última dose do IP (Produto em Investigação).

Critério de exclusão:

1. Qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo.
2. Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloque o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
3. Qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
4. Qualquer condição que cause incapacidade de engolir comprimidos.
5. História de doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohnis, colite ulcerativa), doença celíaca (ou seja, espru), gastrectomia anterior ou remoção do intestino superior ou qualquer outro distúrbio ou defeito gastrointestinal que interfira na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de o IP e/ou predispõem o sujeito a um risco aumentado de toxicidade gastrointestinal.
6. Critérios de exclusão hematológicos e não hematológicos antes do início da terapia.

7. Soropositivo ou infecção viral ativa pelo vírus da hepatite B (HBV):

   1. Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo
   2. HBsAg negativo, anti-HBs positivo e/ou anti-HBc positivo e DNA viral detectável
   3. Indivíduos que são HBsAg negativos, anti-HBs positivos e/ou anti-HBc positivos, mas DNA viral negativo não são elegíveis
   4. Indivíduos que são soropositivos devido à vacinação contra o HBV são elegíveis (anticorpo de superfície de HBV positivo, anticorpo de núcleo de HBV negativo e antígeno de superfície de HBV negativo)

8. História prévia de malignidades, exceto linfoma difuso de grandes células B, a menos que o indivíduo esteja livre da doença por ≥ 5 anos desde a assinatura do CDI. Exceções ao limite de tempo ≥ 5 anos incluem histórico do seguinte:

   1. Carcinoma basocelular da pele
   2. Carcinoma de células escamosas da pele
   3. Carcinoma in situ do colo do útero
   4. Carcinoma in situ da mama
   5. Achado histológico incidental de câncer de próstata (estágio TNM de T1a ou T1b)
9. Soropositivo conhecido ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV)
10. Soropositivo conhecido ou infecção viral ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
11. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita à azacitidina ou manitol ou qualquer outro ingrediente usado na fabricação de azacitidina oral (ver azacitidina IB atual).

12. Contra-indicação a qualquer medicamento no regime quimioterápico, e especificamente

    1. FEVE < 50%
    2. Intervalo QT corrigido > 480 ms (usando a fórmula de Fridericia)
    3. Neuropatia uropatia europatia Nemmediastinal DLBCL.
13. DLBCL mediastinal primário.
14. Infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica descontrolada ativa (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento)

15. Doença cardíaca ativa significativa nos 6 meses anteriores à assinatura do CDI, incluindo:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
    2. Angina instável ou angina que requer intervenção médica ou cirúrgica; e/ou
    3. Infarto do miocárdio
16. Mulheres grávidas ou lactantes (amamentando).