Un ensayo abierto de fase 1 de azacitidina oral (CC-486) ​​más RCHOP en sujetos con linfoma de células B grandes o linfoma folicular o linfoma transformado

Criterios de inclusión:

1. DLBCL no tratado previamente confirmado histológicamente o FL de Grado 3B, [doble positivo para BCL2 y c-MYC] o linfoma transformado. Se permite el linfoma transformado de FL o el linfoma de la zona marginal, pero no la leucemia linfocítica crónica (LLC) [Transformación de Richter], siempre que no se haya administrado una terapia antilinfoma previa de ningún tipo.

   1. Se debe enviar una muestra de biopsia de tumor o ganglio linfático fijada en formalina e incrustada en parafina durante el Período de selección. La muestra debe haber sido obtenida mediante una biopsia con aguja gruesa o quirúrgica (≥ 2 núcleos al inicio); el material de una aspiración con aguja fina no es aceptable.
   2. La biopsia central fresca, congelada, debe realizarse antes del inicio de la terapia y enviarse para almacenamiento. Esto es opcional solo para los sujetos que tienen un sitio accesible para la biopsia y dan su consentimiento para el procedimiento. En caso de que no se disponga de una biopsia previa fijada en formalina incluida en parafina (FFPE), esta muestra también se puede utilizar para la confirmación del diagnóstico.
   3. Sin tratamiento antilinfoma previo. Sin embargo, para sujetos con enfermedad voluminosa, síntomas sistémicos, enfermedad compresiva o adenopatías rápidamente progresivas, se permite el tratamiento de prefase con 1 mg/kg/día de prednisona, o equivalente, durante un máximo de 7 días antes del Ciclo 1 Día -6 a criterio del Investigador. En casos excepcionales, si está clínicamente indicado, se permite una dosis más alta de esteroides y/o una duración ligeramente más prolongada con el fin de controlar los síntomas de urgencia, y los sujetos se consideran elegibles. No se aplica un período de lavado. Sin embargo, la biopsia central fresca mencionada anteriormente debe realizarse antes de comenzar con la prednisona.
2. Puntuación del índice de pronóstico internacional ≥ 2 o DLBCL con doble positivo para BCL2 y c-MYC por IHC (inmunohistoquímica) o FISH (hibridación fluorescente in situ) según la evaluación del laboratorio de patología local.
3. Enfermedad medible en imágenes de corte transversal por TC (tomografía computarizada) que tiene al menos 1,5 cm en el diámetro más largo y medible en dos dimensiones perpendiculares según lo definido por los criterios de respuesta del IWG (International Working Group) para NHL (linfoma no Hodgkin).
4. Ann Arbor etapa II a IV.
5. Hombres y mujeres de 18 años a 80 años de edad de cualquier origen étnico o raza al momento de firmar el ICD.
6. Entender y firmar voluntariamente un ICD (Documento de Consentimiento Informado) antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
7. Capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
8. Estado funcional ≤ 2 en la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).

9. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio en el Día -6 del Ciclo 1 para mujeres en edad fértil (FCBP). Una mujer en edad fértil, definida como una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía (la extirpación quirúrgica del útero) u ovariectomía bilateral (la extirpación quirúrgica de ambos ovarios) o, 2) no ha sido naturalmente posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores), pueden participar siempre que acepten las siguientes condiciones:

   1. Comprometerse a una verdadera abstinencia* del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente) o aceptar el uso de un método anticonceptivo aprobado por un médico (anticonceptivo hormonal oral, inyectable o implantable; ligadura de trompas; dispositivo intrauterino; anticonceptivo de barrera con espermicida o pareja vasectomizada) sin interrupción, mientras esté en CC-486 (incluidas las interrupciones de dosis); y durante los 3 meses siguientes a la última dosis de IP; y
   2. Estar de acuerdo en someterse a una prueba de embarazo en suero supervisada médicamente con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL obtenida en la selección. Se debe realizar una prueba de embarazo en suero dentro de las 72 horas anteriores al Día 1 de comenzar la terapia del estudio en el Día -6 del Ciclo 1, y dentro de las 72 horas anteriores al Día 1 de cada ciclo subsiguiente, y en la Visita de Interrupción del Tratamiento. El sujeto no podrá recibir IP hasta que el Investigador haya verificado que el resultado de la prueba de embarazo es negativo.
10. Los sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben comprometerse a una verdadera abstinencia* o aceptar el uso de un método anticonceptivo aprobado por un médico durante el transcurso del estudio y evitar engendrar un hijo durante el transcurso del estudio y durante los 3 meses siguientes. la última dosis del IP (Producto en Investigación).

Criterio de exclusión:

1. Cualquier condición médica significativa, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto participe en el estudio.
2. Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
3. Cualquier condición que confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.
4. Cualquier condición que cause una incapacidad para tragar tabletas.
5. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohnis, colitis ulcerosa), enfermedad celíaca (es decir, sprue), gastrectomía previa o extirpación del intestino superior, o cualquier otro trastorno o defecto gastrointestinal que pudiera interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de la IP y/o predisponer al sujeto a un mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal.
6. Criterios de exclusión hematológicos y no hematológicos antes del inicio de la terapia.

7. Seropositivo o infección viral activa por el virus de la hepatitis B (VHB):

   1. Antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo
   2. HBsAg negativo, anti-HBs positivo y/o anti-HBc positivo y ADN viral detectable
   3. Los sujetos que son HBsAg negativos, anti-HBs positivos y/o anti-HBc positivos, pero ADN viral negativo no son elegibles
   4. Los sujetos que son seropositivos debido a la vacunación contra el VHB son elegibles (anticuerpo de superficie del VHB positivo, anticuerpo central del VHB negativo y antígeno de superficie del VHB negativo)

8. Antecedentes previos de neoplasias malignas, distintas del linfoma difuso de células B grandes, a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 5 años desde la firma del DAI. Las excepciones al límite de tiempo de ≥ 5 años incluyen antecedentes de lo siguiente:

   1. Carcinoma de células basales de la piel
   2. Carcinoma de células escamosas de la piel
   3. Carcinoma in situ del cuello uterino
   4. Carcinoma in situ de mama
   5. Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (etapa TNM de T1a o T1b)
9. Seropositivo conocido o infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC)
10. Seropositivo conocido o infección viral activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
11. Hipersensibilidad conocida o sospechada a la azacitidina o al manitol o a cualquier otro ingrediente utilizado en la fabricación de azacitidina oral (ver el IB actual de azacitidina).

12. Contraindicación de cualquier fármaco en el régimen de quimioterapia, y específicamente

    1. FEVI < 50%
    2. Intervalo QT corregido > 480 mseg (usando la fórmula de Fridericia)
    3. Neuropatía uropatía europatía Nemediastinal DLBCL.
13. DLBCL mediastínico primario.
14. Infección fúngica, bacteriana o viral sistémica no controlada activa (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección que no mejoran a pesar de los antibióticos apropiados, terapia antiviral u otro tratamiento)

15. Enfermedad cardiaca activa significativa dentro de los 6 meses previos a la firma del DAI, incluyendo:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
    2. angina inestable o angina que requiere intervención quirúrgica o médica; y/o
    3. Infarto de miocardio
16. Hembras gestantes o lactantes (amamantando).