Uno studio di fase 1, in aperto, di azacitidina orale (CC-486) ​​più RCHOP in soggetti con linfoma a grandi cellule B o linfoma follicolare o linfoma trasformato

Criterio di inclusione:

1. DLBCL o FL di grado 3B confermato istologicamente non trattato in precedenza, [doppio positivo per BCL2 e c-MYC] o linfoma trasformato. Il linfoma trasformato da FL o linfoma della zona marginale, ma non la leucemia linfocitica cronica (CLL) [trasformazione Richter] sono consentiti a condizione che non sia stata somministrata alcuna precedente terapia anti-linfoma di alcun tipo.

   1. Durante il periodo di screening è necessario inviare un campione di linfonodo o biopsia tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina. Il campione deve essere stato acquisito mediante biopsia chirurgica o agobiopsia (≥ 2 prelievi al basale); il materiale proveniente da un'aspirazione con ago sottile non è accettabile.
   2. La biopsia del nucleo fresca, congelata, deve essere eseguita prima dell'inizio della terapia e inviata per la conservazione. Questo è facoltativo solo per i soggetti che hanno un sito accessibile alla biopsia e acconsentono alla procedura. Nel caso in cui non sia disponibile una precedente biopsia inclusa in paraffina fissa in formalina (FFPE), questo campione può essere utilizzato anche per la conferma diagnostica.
   3. Nessuna precedente terapia anti-linfoma. Tuttavia, per i soggetti con malattia bulky, sintomi sistemici, malattia compressiva o adenopatie in rapida progressione, è consentito il trattamento pre-fase con 1 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, per un massimo di 7 giorni prima del Ciclo 1 Giorno -6 a discrezione dell'investigatore. In casi eccezionali, se clinicamente indicato, è consentita una dose più alta di steroidi e/o una durata leggermente più lunga ai fini della gestione urgente dei sintomi, e i soggetti sono considerati idonei. Non si applica un periodo di washout. Tuttavia, la biopsia del nucleo fresco sopra menzionata deve essere eseguita prima di iniziare il prednisone.
2. Punteggio dell'indice prognostico internazionale ≥ 2 o DLBCL con doppio positivo per BCL2 e c-MYC mediante IHC (immunoistochimica) o FISH (ibridazione in situ fluorescente) sulla base della valutazione del laboratorio di patologia locale.
3. Malattia misurabile all'imaging della sezione trasversale mediante TC (tomografia computerizzata) che è di almeno 1,5 cm nel diametro più lungo e misurabile in due dimensioni perpendicolari come definito dai criteri di risposta IWG (International Working Group) per NHL (linfoma non Hodgkin).
4. Ann Arbor dalla fase II alla IV.
5. Uomini e donne di età compresa tra i 18 e gli 80 anni di qualsiasi origine etnica o razza al momento della firma dell'ICD.
6. Comprendere e firmare volontariamente un ICD (documento di consenso informato) prima che vengano condotte valutazioni/procedure relative allo studio.
7. In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
8. Performance status ≤ 2 sulla scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).

9. Test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio al Ciclo 1 Giorno -6 per le donne potenzialmente fertili (FCBP). Una donna in età fertile, definita come una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia (asportazione chirurgica dell'utero) o ovariectomia bilaterale (asportazione chirurgica di entrambe le ovaie) o, 2) non è stata naturalmente in postmenopausa da almeno 24 mesi consecutivi (ovvero, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento durante i precedenti 24 mesi consecutivi), possono partecipare a condizione che accettino le seguenti condizioni:

   1. Impegnarsi a una vera astinenza* dal contatto eterosessuale (che deve essere rivisto su base mensile) o accettare l'uso di un metodo contraccettivo approvato dal medico (contraccettivo ormonale orale, iniettabile o impiantabile; legatura delle tube; dispositivo intrauterino; contraccettivo di barriera con spermicida; o partner vasectomizzato) senza interruzione, durante il trattamento con CC-486 (comprese le interruzioni della dose); e per 3 mesi dopo l'ultima dose di IP; E
   2. Accettare di sottoporsi a un test di gravidanza su siero sotto controllo medico con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL ottenuta allo Screening. Un test di gravidanza su siero deve essere eseguito entro 72 ore prima del Giorno 1 dall'inizio della terapia in studio al Giorno 1 del Ciclo 1 -6, ed entro 72 ore prima del Giorno 1 di ogni ciclo successivo, e alla Visita di Interruzione del Trattamento. Il soggetto non può ricevere l'IP fino a quando lo Sperimentatore non ha verificato che il risultato del test di gravidanza è negativo.
10. I soggetti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile devono impegnarsi a una vera astinenza* o accettare l'uso di un metodo contraccettivo approvato dal medico per tutto il corso dello studio ed evitare di procreare durante il corso dello studio e per i 3 mesi successivi l'ultima dose dell'IP (prodotto sperimentale).

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi condizione medica significativa, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.
2. Qualsiasi condizione inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
3. Qualsiasi condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
4. Qualsiasi condizione che causi l'incapacità di deglutire le compresse.
5. Anamnesi di malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohnis, colite ulcerosa), malattia celiaca (ad es. sprue), precedente gastrectomia o rimozione dell'intestino superiore o qualsiasi altro disturbo o difetto gastrointestinale che possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di l'IP e/o predispongono il soggetto ad un aumentato rischio di tossicità gastrointestinale.
6. Criteri di esclusione ematologici e non ematologici prima dell'inizio della terapia.

7. Sieropositivo per o infezione virale attiva da virus dell'epatite B (HBV):

   1. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo
   2. HBsAg negativo, anti-HBs positivo e/o anti-HBc positivo e DNA virale rilevabile
   3. I soggetti che sono HBsAg negativi, anti-HBs positivi e/o anti-HBc positivi, ma negativi al DNA virale non sono idonei
   4. Sono idonei i soggetti sieropositivi a causa della vaccinazione contro l'HBV (anticorpo di superficie HBV positivo, anticorpo core HBV negativo e antigene di superficie HBV negativo)

8. Storia precedente di tumori maligni, diversi dal linfoma diffuso a grandi cellule B, a meno che il soggetto non sia stato libero dalla malattia per ≥ 5 anni dalla firma dell'ICD. Le eccezioni al limite di tempo ≥ 5 anni includono la storia di quanto segue:

   1. Carcinoma basocellulare della pelle
   2. Carcinoma a cellule squamose della pelle
   3. Carcinoma in situ della cervice
   4. Carcinoma in situ della mammella
   5. Reperto istologico incidentale di cancro alla prostata (stadio TNM di T1a o T1b)
9. Sieropositivo noto o infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV)
10. Sieropositivo noto o infezione virale attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
11. Ipersensibilità nota o sospetta all'azacitidina o al mannitolo o a qualsiasi altro ingrediente utilizzato nella produzione di azacitidina orale (vedere l'attuale azacitidina IB).

12. Controindicazione a qualsiasi farmaco nel regime chemioterapico, e in particolare

    1. LVEF < 50%
    2. Intervallo QT corretto > 480 msec (utilizzando la formula di Fridericia)
    3. Neuropatia uropatia europatia DLBCL nemediastinico.
13. DLBCL mediastinico primario.
14. Infezione fungina, batterica o virale sistemica attiva incontrollata (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante antibiotici appropriati, terapia antivirale e/o altro trattamento)

15. Cardiopatia attiva significativa nei 6 mesi precedenti dalla firma dell'ICD, tra cui:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
    2. Angina instabile o angina che richiede un intervento chirurgico o medico; e/o
    3. Infarto miocardico
16. Donne in gravidanza o in allattamento (allattamento al seno).