Vaihe 1, avoin tutkimus oraalista atsasitidiinia (CC-486) ​​plus RCHOP:sta potilailla, joilla on suuri B-soluinen lymfooma tai follikulaarinen lymfooma tai transformoitunut lymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu aiemmin hoitamaton DLBCL tai Grade 3B FL, [kaksoispositiivinen BCL2:lle ja c-MYC:lle] tai transformoitunut lymfooma. FL:stä tai marginaalivyöhykkeen lymfoomasta transformoitunut lymfooma, mutta ei krooninen lymfosyyttinen leukemia (CLL) [Richter Transformation], on sallittu niin kauan kuin mitään aikaisempaa lymfooman vastaista hoitoa ei ole annettu.

   1. Formaliinilla kiinnitetty parafiiniin upotettu imusolmuke- tai kasvainbiopsianäyte on toimitettava seulontajakson aikana. Näyte on oltava otettu kirurgisella tai ydinneulabiopsialla (≥ 2 ydintä lähtötilanteessa); hienosta neulasta peräisin olevaa materiaalia ei voida hyväksyä.
   2. Tuore biopsia, pakastettu, on otettava ennen hoidon aloittamista ja toimitettava varastointiin. Tämä on valinnaista vain niille koehenkilöille, joilla on biopsia-alue ja suostumus toimenpiteeseen. Jos aiempaa kiinteää formaliiniparafiiniin upotettua (FFPE) biopsiaa ei ole saatavilla, tätä näytettä voidaan käyttää myös diagnostiseen vahvistukseen.
   3. Ei aikaisempaa lymfoomahoitoa. Kuitenkin potilaille, joilla on laajamittaista sairautta, systeemisiä oireita, puristussairautta tai nopeasti eteneviä adenopatioita, esivaiheen hoito 1 mg/kg/vrk prednisonilla tai vastaavalla enintään 7 päivän ajan on sallittu ennen syklin 1 päivää -6. tutkijan harkinnan mukaan. Poikkeustapauksissa, jos kliinisesti aiheellista, suurempi steroidiannos ja/tai hieman pidempi kesto sallitaan kiireellisen oireenhallinnan vuoksi, ja koehenkilöt katsotaan kelvollisiksi. Huuhteluaikaa ei sovelleta. Kuitenkin edellä mainittu uusi ydinbiopsia tulee tehdä ennen prednisonin aloittamista.
2. Kansainvälinen ennusteindeksi ≥ 2 tai DLBCL, jossa on kaksoispositiivinen BCL2 ja c-MYC IHC:llä (immunohistokemia) tai FISH:lla (fluoresoiva in situ -hybridisaatio) paikallisen patologian laboratorion arvioinnin perusteella.
3. Mitattavissa oleva sairaus poikkileikkauskuvauksella CT:llä (tietokonetomografia), jonka pisin halkaisija on vähintään 1,5 cm ja mitattavissa kahdessa kohtisuorassa ulottuvuudessa IWG:n (International Working Group) NHL:n (ei-Hodgkin-lymfooma) vastekriteerien mukaisesti.
4. Ann Arbor vaiheet II–IV.
5. Miehet ja naiset 18-80 vuoden iästä riippumatta etnisestä alkuperästä tai rodusta ICD:n allekirjoitushetkellä.
6. Ymmärrä ICD (Informed Consent Document) ja allekirjoita se vapaaehtoisesti ennen tutkimukseen liittyvien arvioiden/menettelyjen suorittamista.
7. Pystyy noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollavaatimuksia.
8. Suorituskyky ≤ 2 East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) asteikolla.

9. Negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista syklin 1 päivänä -6 hedelmällisessä iässä oleville naisille (FCBP). Hedelmällisessä iässä oleva nainen, joka määritellään seksuaalisesti kypsäksi naiseksi, jolle: 1) ei ole tehty kohdunpoistoa (kirurginen kohdun poisto) tai molemminpuolinen munasarjojen poisto (molempien munasarjojen kirurginen poisto) tai 2) jolle ei ole tehty luonnollista postmenopausaalisilla vähintään 24 peräkkäisen kuukauden ajan (eli hänellä on ollut kuukautiset milloin tahansa edellisen 24 peräkkäisen kuukauden aikana), voivat osallistua edellyttäen, että he hyväksyvät seuraavat ehdot:

   1. Sitoudu joko todelliseen pidättäytymiseen* heteroseksuaalisesta kontaktista (joka on tarkistettava kuukausittain) tai hyväksy lääkärin hyväksymän ehkäisymenetelmän (oraalinen, injektoitava tai implantoitava hormonaalinen ehkäisyvalmiste; munanjohtimien sidonta; kohdunsisäinen väline; esteehkäisy siittiömyrkky tai vasektomoitu kumppani) keskeytyksettä CC-486:n aikana (mukaan lukien annoskeskeytykset); ja 3 kuukauden ajan viimeisen IP-annoksen jälkeen; ja
   2. Hyväksy seulonnan yhteydessä lääketieteellisesti valvotun seerumin raskaustestin, jonka herkkyys on vähintään 25 mIU/ml. Seerumin raskaustesti on tehtävä 72 tunnin sisällä ennen päivää 1 tutkimushoidon aloittamisesta syklin 1 päivänä -6 ja 72 tunnin sisällä ennen päivää 1 jokaisessa seuraavassa syklissä sekä hoidon lopetuskäynnillä. Tutkittava ei saa saada IP-osoitetta ennen kuin tutkija on varmistanut, että raskaustestin tulos on negatiivinen.
10. Miesten, joiden naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, on joko sitouduttava todelliseen pidättymiseen* tai suostuttava lääkärin hyväksymän ehkäisymenetelmän käyttöön koko tutkimuksen ajan ja vältettävä lapsen saamista tutkimuksen aikana ja kolmen kuukauden ajan sen jälkeen. IP:n (tutkimustuotteen) viimeinen annos.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa merkittävä sairaus, laboratoriopoikkeavuus tai psykiatrinen sairaus, joka estäisi tutkittavaa osallistumasta tutkimukseen.
2. Mikä tahansa tila, mukaan lukien laboratoriopoikkeavuuksien esiintyminen, joka asettaa tutkittavan kohtuuttoman riskin, jos hän osallistuu tutkimukseen.
3. Mikä tahansa tila, joka häiritsee kykyä tulkita tutkimuksen tietoja.
4. Mikä tahansa sairaus, joka aiheuttaa kyvyttömyyden niellä tabletteja.
5. Aiempi tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnis-tauti, haavainen paksusuolitulehdus), keliakia (eli suolentulehdus), aikaisempi gastrektomia tai yläsuolen poisto tai mikä tahansa muu maha-suolikanavan häiriö tai vika, joka häiritsisi ruoansulatuskanavan imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä IP ja/tai altistavat potilaan lisääntyneelle maha-suolikanavan toksisuuden riskille.
6. Hematologiset ja ei-hematologiset poissulkemiskriteerit ennen hoidon aloittamista.

7. Seropositiivinen tai aktiivinen hepatiitti B -viruksen aiheuttama virusinfektio (HBV):

   1. Hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) -positiivinen
   2. HBsAg-negatiivinen, anti-HBs-positiivinen ja/tai anti-HBc-positiivinen ja havaittavissa oleva virus-DNA
   3. Koehenkilöt, jotka ovat HBsAg-negatiivisia, anti-HBs-positiivisia ja/tai anti-HBc-positiivisia, mutta virus-DNA-negatiivisia, eivät ole kelvollisia
   4. Koehenkilöt, jotka ovat seropositiivisia HBV-rokotteen vuoksi, ovat kelvollisia (HBV-pinnan vasta-ainepositiivinen, HBV-ydinvasta-ainenegatiivinen ja HBV-pinta-antigeenin negatiivinen).

8. Aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, lukuun ottamatta diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa, paitsi jos potilas on ollut taudista vapaa ≥ 5 vuoden ajan ICD:n allekirjoittamisesta. Poikkeuksia ≥ 5 vuoden aikarajaan ovat seuraavat:

   1. Ihon tyvisolusyöpä
   2. Ihon okasolusyöpä
   3. Kohdunkaulan karsinooma in situ
   4. Rintasyöpä in situ
   5. Eturauhassyövän satunnainen histologinen löydös (T1a tai T1b TNM-vaihe)
9. Tunnettu seropositiivinen tai aktiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) infektio
10. Tunnettu seropositiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttaman virusinfektion suhteen.
11. Tunnettu tai epäilty yliherkkyys atsasitidiinille tai mannitolille tai jollekin muulle suun kautta otettavan atsasitidiinin valmistuksessa käytetylle aineosalle (katso nykyinen atsasitidiini IB).

12. Vasta-aihe kaikille kemoterapian lääkkeille ja erityisesti

    1. LVEF < 50 %
    2. Korjattu QT-aika > 480 ms (käyttämällä Friderician kaavaa)
    3. Neuropatia uropatia europatia Nemediastinaalinen DLBCL.
13. Primaarinen mediastinaalinen DLBCL.
14. Aktiivinen hallitsematon systeeminen sieni-, bakteeri- tai virusinfektio (määritelty jatkuviksi infektioon liittyviksi merkeiksi/oireiksi, jotka eivät parane asianmukaisista antibiooteista, viruslääkityksestä ja/tai muusta hoidosta huolimatta)

15. Merkittävä aktiivinen sydänsairaus viimeisen 6 kuukauden aikana ICD:n allekirjoittamisesta, mukaan lukien:

    1. New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
    2. Epästabiili angina tai kirurgista tai lääketieteellistä toimenpiteitä vaativa angina; ja tai
    3. Sydäninfarkti
16. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset.