Otwarte badanie fazy 1 doustnej azacytydyny (CC-486) ​​plus RCHOP u pacjentów z chłoniakiem z dużych komórek B lub chłoniakiem grudkowym lub chłoniakiem transformowanym

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie wcześniej nieleczony DLBCL lub FL stopnia 3B [podwójnie dodatni dla BCL2 i c-MYC] lub chłoniak transformowany. Transformowany chłoniak z FL lub chłoniak strefy brzeżnej, ale nie przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) [transformacja Richtera] jest dozwolona, ​​o ile wcześniej nie stosowano żadnej terapii przeciwchłoniakowej.

   1. Utrwalony w formalinie zatopiony w parafinie wycinek węzła chłonnego lub biopsja guza musi zostać przedłożona w okresie przesiewowym. Próbka musi zostać pobrana w drodze biopsji chirurgicznej lub gruboigłowej (≥ 2 rdzenie na początku badania); materiał z aspiracji cienkoigłowej jest niedopuszczalny.
   2. Świeża biopsja gruboigłowa, zamrożona, musi być wykonana przed rozpoczęciem terapii i przekazana do przechowywania. Jest to opcjonalne tylko dla osób, które mają miejsce dostępne do biopsji i wyrażają zgodę na zabieg. W przypadku braku dostępnej wcześniejszej biopsji utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie (FFPE), ta próbka może być również wykorzystana do potwierdzenia diagnozy.
   3. Brak wcześniejszej terapii przeciwchłoniakowej. Jednak u pacjentów z masową chorobą, objawami ogólnoustrojowymi, chorobą uciskową lub szybko postępującymi adenopatiami dozwolone jest leczenie przed fazą prednizonem w dawce 1 mg/kg mc./dobę lub równoważną przez maksymalnie 7 dni przed cyklem 1. według uznania Badacza. W wyjątkowych przypadkach, jeśli istnieją wskazania kliniczne, dozwolona jest większa dawka steroidów i/lub nieco dłuższy czas trwania w celu opanowania nagłych objawów, a pacjentów uznaje się za kwalifikujących się. Okres wymywania nie ma zastosowania. Jednak wspomniana powyżej świeża biopsja gruboigłowa powinna być wykonana przed rozpoczęciem podawania prednizonu.
2. Wynik Międzynarodowego Wskaźnika Prognostycznego ≥ 2 lub DLBCL z podwójnie pozytywnym wynikiem dla BCL2 i c-MYC metodą IHC (immunohistochemia) lub FISH (fluorescencyjna hybrydyzacja in situ) w oparciu o ocenę lokalnego laboratorium patologicznego.
3. Choroba dająca się zmierzyć w obrazowaniu przekrojowym za pomocą CT (tomografia komputerowa), która ma co najmniej 1,5 cm w najdłuższej średnicy i jest mierzalna w dwóch prostopadłych wymiarach, zgodnie z kryteriami odpowiedzi IWG (International Working Group) dla NHL (chłoniaka nieziarniczego).
4. Ann Arbor etap II do IV.
5. Mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 80 lat, niezależnie od pochodzenia etnicznego lub rasy w momencie podpisywania ICD.
6. Zrozumieć i dobrowolnie podpisać ICD (dokument świadomej zgody) przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem.
7. Potrafi przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.
8. Stan sprawności ≤ 2 w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

9. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem badania w dniu -6 cyklu 1 dla kobiet w wieku rozrodczym (FCBP). Kobieta w wieku rozrodczym, zdefiniowana jako kobieta dojrzała płciowo, która: 1) nie została poddana histerektomii (chirurgicznemu usunięciu macicy) lub obustronnemu wycięciu jajników (chirurgicznemu usunięciu obu jajników) lub 2) nie została naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy), mogą wziąć udział pod warunkiem, że zgodzą się na następujące warunki:

   1. Albo zobowiązać się do rzeczywistej abstynencji* od kontaktów heteroseksualnych (co należy sprawdzać co miesiąc) albo zgodzić się na stosowanie zatwierdzonej przez lekarza metody antykoncepcji (doustne, wstrzykiwane lub wszczepiane hormonalne środki antykoncepcyjne; podwiązanie jajowodów; wkładka wewnątrzmaciczna; mechaniczne środki antykoncepcyjne z środek plemnikobójczy lub partner po wazektomii) bez przerwy, podczas przyjmowania CC-486 (w tym przerwy w dawce); i przez 3 miesiące po ostatniej dawce IP; I
   2. Zgodzić się na wykonanie nadzorowanego przez lekarza testu ciążowego z surowicy o czułości co najmniej 25 mIU/ml uzyskanego podczas badania przesiewowego. Test ciążowy z surowicy należy wykonać w ciągu 72 godzin przed 1. dniem rozpoczęcia badanej terapii w 6. dniu cyklu 1 oraz w ciągu 72 godzin przed 1. dniem każdego kolejnego cyklu oraz podczas wizyty w celu przerwania leczenia. Pacjentka nie może otrzymać IP, dopóki Badacz nie potwierdzi, że wynik testu ciążowego jest negatywny.
10. Mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą albo zobowiązać się do prawdziwej abstynencji*, albo zgodzić się na stosowanie zatwierdzonej przez lekarza metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i unikać ojcostwa w trakcie trwania badania i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. ostatnią dawkę IP (Produkt Badany).

Kryteria wyłączenia:

1. Każdy istotny stan medyczny, nieprawidłowości laboratoryjne lub choroba psychiczna, które uniemożliwiłyby uczestnikowi udział w badaniu.
2. Każdy stan, w tym obecność nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby on uczestniczyć w badaniu.
3. Każdy stan, który utrudnia interpretację danych z badania.
4. Każdy stan powodujący niezdolność do połykania tabletek.
5. Choroba zapalna jelit w wywiadzie (np. choroba Leśniowskiego-Crohnisa, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), celiakia (tj. sprue), przebyta resekcja żołądka lub usunięcie górnego odcinka jelita lub jakiekolwiek inne zaburzenie lub wada żołądkowo-jelitowa, która mogłaby zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie IP i/lub predysponują osobnika do zwiększonego ryzyka toksyczności żołądkowo-jelitowej.
6. Hematologiczne i niehematologiczne kryteria wykluczenia przed rozpoczęciem terapii.

7. Seropozytywne lub czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV):

   1. Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) dodatni
   2. HBsAg ujemny, anty-HBs dodatni i/lub anty-HBc dodatni i wykrywalny wirusowy DNA
   3. Osoby z ujemnym wynikiem HBsAg, dodatnim wynikiem anty-HBs i/lub anty-HBc, ale ujemnym DNA wirusa nie kwalifikują się
   4. Pacjenci, którzy są seropozytywni z powodu szczepienia HBV, kwalifikują się (dodatnie przeciwciała powierzchniowe HBV, negatywne przeciwciała rdzeniowe HBV i negatywne antygeny powierzchniowe HBV)

8. Wcześniejsza historia nowotworów złośliwych, innych niż rozlany chłoniak z dużych komórek B, chyba że pacjent był wolny od choroby przez ≥ 5 lat od podpisania ICD. Wyjątki od terminu ≥ 5 lat obejmują historię:

   1. Rak podstawnokomórkowy skóry
   2. Rak płaskonabłonkowy skóry
   3. Rak in situ szyjki macicy
   4. Rak in situ piersi
   5. Przypadkowe stwierdzenie histologiczne raka prostaty (stadium TNM T1a lub T1b)
9. Znany seropozytywny lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)
10. Stwierdzono seropozytywność lub aktywną infekcję wirusową ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
11. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na azacytydynę lub mannitol lub jakikolwiek inny składnik stosowany do wytwarzania doustnej azacytydyny (patrz aktualna azacytydyna IB).

12. Przeciwwskazania do jakiegokolwiek leku w schemacie chemioterapii, a konkretnie

    1. LVEF < 50%
    2. Skorygowany odstęp QT > 480 ms (na podstawie wzoru Fridericia)
    3. Neuropatia uropatia europatia Nemediastinal DLBCL.
13. Pierwotny DLBCL śródpiersia.
14. Aktywna, niekontrolowana ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna lub wirusowa (zdefiniowana jako utrzymujące się objawy przedmiotowe/podmiotowe związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków, terapii przeciwwirusowej i/lub innego leczenia)

15. Istotna czynna choroba serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy od podpisania ICD, w tym:

    1. Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
    2. Niestabilna dławica piersiowa lub dusznica bolesna wymagająca interwencji chirurgicznej lub medycznej; i/lub
    3. Zawał mięśnia sercowego
16. Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące piersią).