Fáze 1, otevřená studie s perorálním azacitidinem (CC-486) ​​plus RCHOP u subjektů s velkým B-buněčným lymfomem nebo folikulárním lymfomem nebo transformovaným lymfomem

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený dříve neléčený DLBCL nebo stupeň 3B FL [dvojitě pozitivní na BCL2 a c-MYC] nebo transformovaný lymfom. Transformovaný lymfom z FL nebo lymfom marginální zóny, ale ne chronická lymfocytární leukémie (CLL) [Richterova transformace] jsou povoleny, pokud nebyla dříve podávána žádná antilymfomová terapie jakéhokoli druhu.

   1. Během období screeningu musí být předloženy vzorky lymfatické uzliny nebo nádorové biopsie fixované v parafínu zalité ve formalínu. Vzorek musí být získán chirurgickou nebo biopsií jádrovou jehlou (≥ 2 vzorky na začátku); materiál z aspirace jemnou jehlou není přijatelný.
   2. Čerstvá biopsie jádra, zmrazená, musí být provedena před zahájením léčby a předložena ke skladování. Toto je volitelné pouze pro subjekty, které mají místo dostupné pro biopsii a souhlasí s postupem. V případě, že není k dispozici žádná předchozí biopsie zalité ve formalínu a parafínu (FFPE), lze tento vzorek použít také pro diagnostické potvrzení.
   3. Žádná předchozí antilymfomová terapie. U subjektů s objemným onemocněním, systémovými příznaky, kompresivním onemocněním nebo rychle progredujícími adenopatiemi je však povolena předfázová léčba 1 mg/kg/den prednisonu nebo ekvivalentu po dobu maximálně 7 dnů před cyklem 1 den -6 podle uvážení vyšetřovatele. Ve výjimečných případech, pokud je to klinicky indikováno, je povolena vyšší dávka steroidů a/nebo mírně delší doba trvání pro účely urgentního zvládání symptomů a subjekty jsou považovány za vhodné. Neplatí promývací období. Před zahájením prednisonu by však měla být provedena čerstvá biopsie jádra uvedená výše.
2. Skóre mezinárodního prognostického indexu ≥ 2 nebo DLBCL s dvojitou pozitivitou pro BCL2 a c-MYC pomocí IHC (imunohistochemie) nebo FISH (fluorescenční in situ hybridizace) na základě hodnocení místní patologické laboratoře.
3. Měřitelné onemocnění na zobrazení příčného řezu pomocí CT (počítačová tomografie), které má nejdelší průměr alespoň 1,5 cm a je měřitelné ve dvou kolmých rozměrech, jak je definováno kritérii odezvy IWG (International Working Group) pro NHL (non-Hodgkinův lymfom).
4. Ann Arbor etapa II až IV.
5. Muži a ženy ve věku od 18 let do 80 let věku jakéhokoli etnického původu nebo rasy v době podpisu ICD.
6. Pochopte a dobrovolně podepište dokument ICD (Dokument informovaného souhlasu) před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
7. Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
8. Stav výkonnosti ≤ 2 na stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

9. Negativní těhotenský test v séru během 72 hodin před zahájením studijní léčby v cyklu 1 den -6 pro ženy ve fertilním věku (FCBP). Žena ve fertilním věku, definovaná jako sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii (chirurgické odstranění dělohy) nebo bilaterální ooforektomii (chirurgické odstranění obou vaječníků) nebo 2) neprodělala přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli během předchozích 24 po sobě jdoucích měsíců), za předpokladu, že souhlasí s následujícími podmínkami:

   1. Buď se zavázat k opravdové abstinenci* od heterosexuálního kontaktu (což musí být měsíčně revidováno), nebo souhlasit s používáním lékařem schválené antikoncepční metody (perorální, injekční nebo implantabilní hormonální antikoncepce; podvázání vejcovodů; nitroděložní tělísko; bariérová antikoncepce s spermicid nebo vasektomie partnera) bez přerušení, zatímco na CC-486 (včetně přerušení dávkování); a po dobu 3 měsíců po poslední dávce IP; a
   2. Souhlaste s provedením těhotenského testu v séru pod lékařským dohledem s citlivostí alespoň 25 mIU/ml získaným při screeningu. Sérový těhotenský test se má provést do 72 hodin před 1. dnem zahájení studijní terapie v cyklu 1 den -6 a do 72 hodin před 1. dnem každého následujícího cyklu a při návštěvě při přerušení léčby. Subjekt nemusí dostat IP, dokud zkoušející neověří, že výsledek těhotenského testu je negativní.
10. Muži s partnerkou ve fertilním věku se musí buď zavázat ke skutečné abstinenci*, nebo souhlasit s používáním lékařem schválené metody antikoncepce v průběhu studie a vyvarovat se zplodení dítěte v průběhu studie a po dobu 3 měsíců po ní. poslední dávka IP (Investigational Product).

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo v účasti ve studii.
2. Jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, který vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se měl studie zúčastnit.
3. Jakákoli podmínka, která narušuje schopnost interpretovat data ze studie.
4. Jakýkoli stav způsobující neschopnost polykat tablety.
5. Zánětlivé onemocnění střev v anamnéze (např. Crohnisova choroba, ulcerózní kolitida), celiakie (tj. sprue), předchozí gastrektomie nebo odstranění horního střeva nebo jakákoli jiná gastrointestinální porucha nebo defekt, který by narušoval absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování IP a/nebo predisponují subjekt ke zvýšenému riziku gastrointestinální toxicity.
6. Hematologická a nehematologická vylučovací kritéria před zahájením léčby.

7. Séropozitivní nebo aktivní virová infekce virem hepatitidy B (HBV):

   1. Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) pozitivní
   2. HBsAg negativní, anti-HBs pozitivní a/nebo anti-HBc pozitivní a detekovatelná virová DNA
   3. Subjekty, které jsou HBsAg negativní, anti-HBs pozitivní a/nebo anti-HBc pozitivní, ale virová DNA negativní, nejsou způsobilé
   4. Subjekty, které jsou séropozitivní kvůli očkování proti HBV, jsou způsobilé (pozitivní povrchové protilátky HBV, negativní jádrové protilátky HBV a negativní povrchové antigeny HBV)

8. Předchozí anamnéza malignit, jiných než difuzní velkobuněčný B-lymfom, pokud subjekt nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 5 let od podepsání ICD. Výjimky z časového limitu ≥ 5 let zahrnují historii následujících:

   1. Bazaliom kůže
   2. Spinocelulární karcinom kůže
   3. Karcinom in situ děložního čípku
   4. Karcinom prsu in situ
   5. Náhodný histologický nález karcinomu prostaty (TNM stadium T1a nebo T1b)
9. Známá séropozitivní nebo aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV)
10. Známá séropozitivní nebo aktivní virová infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
11. Známá nebo suspektní přecitlivělost na azacitidin nebo mannitol nebo na kteroukoli jinou složku používanou při výrobě perorálního azacitidinu (viz aktuální azacitidin IB).

12. Kontraindikace jakéhokoli léku v režimu chemoterapie a konkrétně

    1. LVEF < 50 %
    2. Opravený interval QT > 480 ms (s použitím vzorce Fridericia)
    3. Neuropatie uropatie europatie Nemediastinální DLBCL.
13. Primární mediastinální DLBCL.
14. Aktivní nekontrolovaná systémová plísňová, bakteriální nebo virová infekce (definovaná jako přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům, antivirové terapii a/nebo jiné léčbě)

15. Významné aktivní srdeční onemocnění během předchozích 6 měsíců od podpisu MKN, včetně:

    1. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
    2. Nestabilní angina pectoris nebo angina pectoris vyžadující chirurgický nebo lékařský zákrok; a/nebo
    3. Infarkt myokardu
16. Březí nebo kojící (kojící) samice.