Eine offene Phase-1-Studie mit oralem Azacitidin (CC-486) ​​plus RCHOP bei Patienten mit großzelligem B-Zell-Lymphom, follikulärem Lymphom oder transformiertem Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes, zuvor unbehandeltes DLBCL oder FL Grad 3B, [doppelt positiv für BCL2 und c-MYC] oder transformiertes Lymphom. Transformierte Lymphome von FL oder Marginalzonenlymphome, jedoch keine chronische lymphatische Leukämie (CLL) [Richter-Transformation] sind zulässig, solange keine vorherige Anti-Lymphom-Therapie jeglicher Art durchgeführt wurde.

   1. Während des Screening-Zeitraums muss eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Lymphknoten- oder Tumorbiopsieprobe eingereicht werden. Die Probe muss durch eine chirurgische oder Kernnadelbiopsie gewonnen worden sein (≥ 2 Kerne zu Studienbeginn); Material aus einer Feinnadelaspiration ist nicht akzeptabel.
   2. Vor Beginn der Therapie muss eine frische, eingefrorene Stanzbiopsie durchgeführt und zur Aufbewahrung eingereicht werden. Dies ist nur für Probanden optional, die über eine biopsiezugängliche Stelle verfügen und dem Eingriff zustimmen. Falls keine vorherige Biopsie mit eingebettetem Formalin und Paraffin (FFPE) verfügbar ist, kann diese Probe auch zur diagnostischen Bestätigung verwendet werden.
   3. Keine vorherige Anti-Lymphom-Therapie. Bei Probanden mit Bulky Disease, systemischen Symptomen, Kompressionserkrankungen oder schnell fortschreitenden Adenopathien ist jedoch eine Vorbehandlung mit 1 mg/kg/Tag Prednison oder einem Äquivalent für maximal 7 Tage vor Zyklus 1 Tag –6 zulässig im Ermessen des Ermittlers. In Ausnahmefällen ist bei klinischer Indikation eine höhere Steroiddosis und/oder eine etwas längere Dauer zur dringenden Symptombehandlung zulässig und die Probanden gelten als geeignet. Eine Auswaschfrist entfällt. Allerdings sollte die oben erwähnte Frischbiopsie durchgeführt werden, bevor mit der Behandlung mit Prednison begonnen wird.
2. International Prognostic Index Score ≥ 2 oder DLBCL mit doppelt positivem Ergebnis für BCL2 und c-MYC durch IHC (Immunhistochemie) oder FISH (fluoreszierende In-situ-Hybridisierung), basierend auf der Beurteilung durch ein lokales Pathologielabor.
3. Messbare Krankheit im Querschnitt durch CT (Computertomographie), die mindestens 1,5 cm im längsten Durchmesser hat und in zwei senkrechten Dimensionen messbar ist, wie in den Ansprechkriterien der IWG (International Working Group) für NHL (Non-Hodgkin-Lymphom) definiert.
4. Ann Arbor Bühne II bis IV.
5. Männer und Frauen im Alter von 18 bis 80 Jahren jeglicher ethnischer Herkunft oder Rasse zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICD.
6. Verstehen Sie ein ICD (Informed Consent Document) und unterzeichnen Sie es freiwillig, bevor studienbezogene Beurteilungen/Verfahren durchgeführt werden.
7. Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten.
8. Leistungsstatus ≤ 2 auf der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

9. Negativer Serumschwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung am Zyklus 1 Tag -6 für Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP). Eine Frau im gebärfähigen Alter, definiert als eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie (der chirurgischen Entfernung der Gebärmutter) oder bilateralen Oophorektomie (der chirurgischen Entfernung beider Eierstöcke) unterzogen hat oder 2) sich keiner natürlichen Geburt unterzogen hat Personen, die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten postmenopausal sind (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt ihre Menstruation hatten), können teilnehmen, sofern sie den folgenden Bedingungen zustimmen:

   1. Entweder verpflichten Sie sich zu einer echten Abstinenz* von heterosexuellen Kontakten (die monatlich überprüft werden muss) oder Sie stimmen der Anwendung einer vom Arzt genehmigten Verhütungsmethode zu (orales, injizierbares oder implantierbares hormonelles Verhütungsmittel; Tubenligatur; Intrauterinpessar; Barriere-Verhütungsmittel mit Spermizid oder vasektomierter Partner) ohne Unterbrechung während der Behandlung mit CC-486 (einschließlich Dosisunterbrechungen); und für 3 Monate nach der letzten IP-Dosis; Und
   2. Stimmen Sie zu, einen medizinisch überwachten Serumschwangerschaftstest mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml durchführen zu lassen, der beim Screening durchgeführt wird. Ein Serumschwangerschaftstest muss innerhalb von 72 Stunden vor Tag 1 nach Beginn der Studientherapie am Zyklus 1, Tag -6, und innerhalb von 72 Stunden vor Tag 1 jedes folgenden Zyklus sowie bei der Behandlungsabbruchuntersuchung durchgeführt werden. Der Proband erhält möglicherweise kein IP, bis der Prüfer überprüft hat, dass das Ergebnis des Schwangerschaftstests negativ ist.
10. Männliche Probanden mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen sich entweder zu echter Abstinenz verpflichten* oder der Anwendung einer ärztlich genehmigten Verhütungsmethode während der gesamten Studiendauer zustimmen und während der Studiendauer und in den folgenden drei Monaten die Zeugung eines Kindes vermeiden die letzte Dosis des IP (Investigational Product).

Ausschlusskriterien:

1. Jeder schwerwiegende medizinische Zustand, jede Laboranomalie oder jede psychiatrische Erkrankung, die den Probanden von der Teilnahme an der Studie abhalten würde.
2. Jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Probanden einem inakzeptablen Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
3. Jeder Zustand, der die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren.
4. Jeder Zustand, der dazu führt, dass man Tabletten nicht schlucken kann.
5. Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohnis, Colitis ulcerosa), einer Zöliakie (z. B. Sprue), einer früheren Gastrektomie oder Entfernung des oberen Darms oder einer anderen gastrointestinalen Störung oder einem anderen Defekt, der die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung beeinträchtigen würde die IP und/oder prädisponieren das Subjekt einem erhöhten Risiko einer gastrointestinalen Toxizität.
6. Hämatologische und nicht-hämatologische Ausschlusskriterien vor Therapiebeginn.

7. Seropositiv oder aktive Virusinfektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV):

   1. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv
   2. HBsAg-negative, Anti-HBs-positive und/oder Anti-HBc-positive und nachweisbare virale DNA
   3. Probanden, die HBsAg-negativ, Anti-HBs-positiv und/oder Anti-HBc-positiv, aber virale DNA-negativ sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
   4. Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die aufgrund einer HBV-Impfung seropositiv sind (positiv für HBV-Oberflächenantikörper, negativ für HBV-Kernantikörper und negativ für HBV-Oberflächenantigen).

8. Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen, mit Ausnahme des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms, es sei denn, der Proband war seit ≥ 5 Jahren ab der Unterzeichnung des ICD krankheitsfrei. Ausnahmen von der Frist von ≥ 5 Jahren umfassen die Vorgeschichte von Folgendem:

   1. Basalzellkarzinom der Haut
   2. Plattenepithelkarzinom der Haut
   3. Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
   4. Carcinoma in situ der Brust
   5. Histologischer Zufallsbefund von Prostatakrebs (TNM-Stadium T1a oder T1b)
9. Bekanntermaßen seropositiv für oder aktive Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV)
10. Bekanntermaßen seropositiv für oder aktive Virusinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
11. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Azacitidin oder Mannitol oder einen anderen Bestandteil, der bei der Herstellung von oralem Azacitidin verwendet wird (siehe aktuelle Azacitidin-IB).

12. Kontraindikation für jedes Medikament in der Chemotherapie, und zwar insbesondere

    1. LVEF < 50 %
    2. Korrigiertes QT-Intervall > 480 ms (unter Verwendung der Fridericia-Formel)
    3. Neuropathie Uropathie Europapathie Nemediastinales DLBCL.
13. Primäres mediastinales DLBCL.
14. Aktive unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika, antiviraler Therapie und/oder anderer Behandlung)

15. Signifikante aktive Herzerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate nach Unterzeichnung des ICD, einschließlich:

    1. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
    2. Instabile Angina pectoris oder Angina pectoris, die einen chirurgischen oder medizinischen Eingriff erfordert; und/oder
    3. Herzinfarkt
16. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.