Undersøgelse af azacitidin og durvalumab i avancerede solide tumorer (METADUR)

Inklusionskriterier:

• Kan give skriftligt informeret samtykke.
• Alder ≥18 år eller ≥20 år for japanske deltagere.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• Forventet levetid på ≥12 uger
• Har histologisk eller cytologisk dokumenteret, lokalt fremskreden eller metastatisk solid malignitet, der er uhelbredelig og har enten (a) mislykket forudgående standardbehandling, (b) for hvilken der ikke findes standardterapi, eller (c) standardterapi anses ikke for passende af patient og behandlende læge.

• Har en af ​​følgende fremskredne (ikke-operable og/eller metastatiske) solide tumorindikationer:

  • Mikrosatellit stabilt kolorektalt karcinom (MSS-CRC)
  • Platinresistent epitelial ovariecancer type II (PR-OC)
  • Østrogenreceptorpositiv og HER2 negativ brystkræft (ER+/HER2-BC):

• Følgende overvejelser vil blive gjort vedrørende tidligere behandlingsregimer:

  • MSS-CRC: skal have udviklet sig eller være intolerant over for 5-FU, irinotecan, oxaliplatin og epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) mAb hos patienter med RAS-vildtype-tumorer, i recidiverende/metastatiske omgivelser.
  • PR-OC: skal have udviklet sig på mindst 1, maksimalt 2 linjer af cytotoksiske midler i platinresistent sygdom
  • ER+/HER2-BC: skal have udviklet sig på mindst 2, maksimalt 5 linjer af cytotoksiske midler i recidiverende/metastaserende omgivelser.
• Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion
• Villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
• Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST v1.1.
• Mindst én læsion sikkert tilgængelig til biopsi.
• Vær villig til at give væv fra en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion.
• Samtykke til at levere arkivtumorvæv (indledende og efterfølgende tumorbiopsiprøver, hvis muligt) til korrelative biomarkørundersøgelser, hvis det er tilgængeligt.
• Kvinde i den fødedygtige alder1 bør have to negative graviditetstests, som verificeret af investigator, før påbegyndelse af enhver produktterapi
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal acceptere at praktisere ægte afholdenhed eller bruge mindst to effektive præventionsmetoder i den af ​​undersøgelsen definerede periode.
• Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge mindst to effektive præventionsmetoder i den af ​​undersøgelsen definerede periode.

Ekskluderingskriterier:

• Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen eller tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse.
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 28 dage eller 5 halveringstider forud for undersøgelse Dag 1. Samtidig tilmelding til en observationel (ikke-interventionel) klinisk undersøgelse eller opfølgningsperioden for en interventionsundersøgelse er tilladt.
• Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab. Tidligere anti-CTLA4-midler er tilladt. Tidligere terapi med T-celle co-stimulerende midler (f.eks. anti-CD137-antistof, anti-OX40-antistof) er tilladt.
• Forudgående behandling med CC-486, azacitidin, decitabin eller ethvert andet hypomethylerende middel.
• Historie om en anden primær malignitet med undtagelser.
• Modtagelse af den sidste dosis kræftbehandling (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, andet forsøgsmiddel) ≤ 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (og inden for 6 uger) for nitrosourea eller mitomycin C).
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab med undtagelser.
• Enhver uafklaret toksicitet CTCAE grad 2 fra tidligere anti-cancerbehandling.
• Enhver tidligere grad ≥3 immunrelateret uønsket hændelse (irAE) under modtagelse af et hvilket som helst tidligere immunterapimiddel, eller enhver uafklaret irAE > grad 1, med undtagelse af kronisk endokrinopati, der er stabil ved hormonudskiftning.
• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år.
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
• Anamnese med primær immundefekt
• Historie om allogen organtransplantation
• Anamnese med overfølsomhed over for lægemiddelformuleringer, herunder azacitidin, mannitol eller durvalumab, dets bestanddele eller ethvert andet humaniseret monoklonalt antistof
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesårsygdom eller gastritis, aktive blødende diateser inklusive enhver patient, der vides at have tegn på akut eller kronisk hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Kendt historie med tidligere klinisk diagnose af tuberkulose
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter forsøgsprodukter.
• Kvindelige patienter, der er gravide, ammer eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode.
• Irritabel tyktarm eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstande forbundet med diarré inden for de seneste 3 år forud for behandlingsstart og/eller tidligere gastrectomi eller fjernelse af øvre tarm, eller enhver anden gastrointestinal lidelse eller defekt, der ville interferere med absorptionen, fordeling, metabolisme eller udskillelse af forsøgsproduktet og/eller disponerer patienten for en øget risiko for gastrointestinal toksicitet.
• Ubehandlet metastatisk sygdom i centralnervesystemet (CNS), leptomeningeal sygdom eller ledningskompression.
• Patienter med ukontrollerede anfald.
• Enhver samtidig kemoterapi, immunterapi eller biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling med undtagelse af patienter i adjuverende endokrin behandling for en historie med non-invasiv brystkræft.
• Større operation inden for 28 dage før dag 1 af undersøgelsen eller stadig ved at komme sig efter tidligere operation.
• Enhver tilstand, der efter investigators mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater.
• Patienter, der er ufrivilligt fængslet eller ikke er i stand til frivilligt at give samtykke eller ikke er i stand til at overholde protokolprocedurerne.