Studie von Azacitidin und Durvalumab bei fortgeschrittenen soliden Tumoren (METADUR)

Einschlusskriterien:

• Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
• Alter ≥18 Jahre oder ≥20 Jahre für japanische Teilnehmer.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Lebenserwartung von ≥12 Wochen
• Haben Sie eine histologisch oder zytologisch dokumentierte, lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Malignität, die unheilbar ist und entweder (a) eine vorherige Standardtherapie versagt hat, (b) für die keine Standardtherapie existiert, oder (c) eine Standardtherapie nicht als geeignet angesehen wird von Patient und behandelnder Arzt.

• Haben Sie eine der folgenden fortgeschrittenen (nicht resezierbaren und/oder metastasierten) soliden Tumorindikationen:

  • Mikrosatellitenstabiles kolorektales Karzinom (MSS-CRC)
  • Platinresistenter epithelialer Eierstockkrebs Typ II (PR-OC)
  • Östrogenrezeptor-positiver und HER2-negativer Brustkrebs (ER+/HER2-BC):

• Die folgenden Überlegungen werden in Bezug auf vorherige Behandlungsschemata angestellt:

  • MSS-CRC: muss bei Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren in rezidivierendem/metastatischem Setting fortgeschritten oder intolerant gegenüber 5-FU, Irinotecan, Oxaliplatin und epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) mAb sein.
  • PR-OC: muss bei mindestens 1, maximal 2 Linien von zytotoxischen Mitteln in der platinresistenten Krankheitseinstellung fortgeschritten sein
  • ER+/HER2- BC: muss bei mindestens 2, maximal 5 Linien zytotoxischer Wirkstoffe in rezidivierender/metastatischer Umgebung fortgeschritten sein.
• Angemessene normale Organ- und Markfunktion
• Bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1.
• Mindestens eine Läsion, die für eine Biopsie sicher zugänglich ist.
• Seien Sie bereit, Gewebe aus einem neu gewonnenen Kern oder einer Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen.
• Einwilligung zur Bereitstellung von archiviertem Tumorgewebe (erste und nachfolgende Tumorbiopsieproben, falls möglich) für korrelative Biomarkerstudien, sofern verfügbar.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter1 sollten vor Beginn einer Behandlung mit dem Prüfprodukt zwei negative Schwangerschaftstests haben, die vom Prüfarzt bestätigt wurden
• Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, für den von der Studie definierten Zeitraum echte Abstinenz zu praktizieren oder mindestens zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
• Nicht sterilisierte Männer, die mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, mindestens zwei wirksame Verhütungsmethoden für den von der Studie definierten Zeitraum anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie oder frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während der letzten 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten vor Studientag 1. Die gleichzeitige Aufnahme in eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder die Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie ist zulässig.
• Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab. Vorherige Anti-CTLA4-Mittel sind erlaubt. Vorherige Therapie mit kostimulierenden T-Zell-Mitteln (z. Anti-CD137-Antikörper, Anti-OX40-Antikörper) sind erlaubt.
• Vorherige Therapie mit CC-486, Azacitidin, Decitabin oder einem anderen hypomethylierenden Mittel.
• Geschichte einer anderen primären Malignität mit Ausnahmen.
• Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (und innerhalb von 6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C).
• Mittleres QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis mit Ausnahmen.
• Jede ungelöste Toxizität CTCAE-Grad 2 aus einer früheren Krebstherapie.
• Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad ≥ 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1, mit Ausnahme einer chronischen Endokrinopathie, die bei Hormonersatz stabil ist.
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre.
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Studienarzneimittelformulierungen, einschließlich Azacitidin, Mannitol oder Durvalumab, seine Bestandteile oder gegen andere humanisierte monoklonale Antikörper
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten oder akuten Erkrankung aufweisen chronische Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Prüfprodukten.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind, stillen oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• Reizdarmsyndrom oder andere schwerwiegende chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall innerhalb der letzten 3 Jahre vor Beginn der Behandlung und/oder vorherige Gastrektomie oder Entfernung des oberen Darms in der Vorgeschichte oder andere gastrointestinale Störungen oder Defekte, die die Resorption beeinträchtigen würden, Verteilung, Metabolismus oder Ausscheidung des Prüfpräparats und/oder prädisponieren den Patienten für ein erhöhtes Risiko einer gastrointestinalen Toxizität.
• Unbehandelte metastatische Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), leptomeningeale Erkrankung oder Nabelschnurkompression.
• Patienten mit unkontrollierten Anfällen.
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie oder biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung, mit Ausnahme von Patientinnen, die eine adjuvante endokrine Therapie für eine Vorgeschichte von nicht-invasivem Brustkrebs erhalten.
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Studie oder sich noch von einer früheren Operation erholt.
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
• Patienten, die unfreiwillig inhaftiert sind oder nicht in der Lage sind, freiwillig ihre Einwilligung zu erteilen oder die Protokollverfahren nicht einhalten können.