Estudio de azacitidina y durvalumab en tumores sólidos avanzados (METADUR)

Criterios de inclusión:

• Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.
• Edad ≥18 años o ≥20 años para participantes japoneses.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Esperanza de vida de ≥12 semanas
• Tienen una neoplasia maligna sólida metastásica o localmente avanzada documentada histológica o citológicamente que es incurable y (a) ha fracasado con la terapia estándar anterior, (b) para la cual no existe una terapia estándar, o (c) la terapia estándar no se considera apropiada por el paciente y el médico tratante.

• Tener una de las siguientes indicaciones de tumor sólido avanzado (irresecable y/o metastásico):

  • Carcinoma colorrectal estable microsatélite (MSS-CRC)
  • Cáncer epitelial de ovario tipo II resistente al platino (PR-OC)
  • Cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo y HER2 negativo (ER+/HER2- BC):

• Se harán las siguientes consideraciones con respecto a los regímenes de tratamiento previos:

  • MSS-CRC: debe haber progresado o ser intolerante a 5-FU, irinotecán, oxaliplatino y mAb del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en pacientes con tumores RAS de tipo salvaje, en un entorno metastásico/recurrente.
  • PR-OC: debe haber progresado en al menos 1, máximo de 2 líneas de agentes citotóxicos en el entorno de enfermedad resistente al platino
  • ER+/HER2- BC: debe haber progresado en al menos 2, máximo de 5 líneas de agentes citotóxicos en un entorno metastásico/recurrente.
• Función normal adecuada de órganos y médula
• Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Al menos una lesión medible según RECIST v1.1.
• Al menos una lesión accesible de forma segura para la biopsia.
• Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral.
• Consentimiento para proporcionar tejido tumoral de archivo (muestras de biopsia tumoral inicial y posterior, si es posible) para estudios de biomarcadores correlativos, si están disponibles.
• Las mujeres en edad fértil1 deben tener dos pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de comenzar cualquier tratamiento con productos en investigación.
• Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben aceptar practicar una verdadera abstinencia o usar al menos dos métodos anticonceptivos efectivos durante el período definido en el estudio.
• Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar al menos dos métodos anticonceptivos efectivos durante el período definido en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio o inscripción previa en el presente estudio.
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 28 días o 5 semividas antes del día 1 del estudio. Se permite la inscripción simultánea en un estudio clínico observacional (no intervencionista) o en el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab. Se permiten agentes anti-CTLA4 anteriores. Terapia previa con agentes coestimuladores de células T (p. anticuerpo anti-CD137, anticuerpo anti-OX40) están permitidos.
• Terapia previa con CC-486, azacitidina, decitabina o cualquier otro agente hipometilante.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria con excepciones.
• Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) ≤ 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio (y dentro de las 6 semanas para nitrosourea o mitomicina C).
• Intervalo QT medio corregido por frecuencia cardiaca (QTc) ≥470 ms.
• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con excepciones.
• Cualquier toxicidad CTCAE grado 2 no resuelta de una terapia anticancerígena previa.
• Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto, con la excepción de la endocrinopatía crónica que es estable con el reemplazo hormonal.
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Antecedentes de hipersensibilidad a las formulaciones del fármaco del estudio, incluidos azacitidina, manitol o durvalumab, sus componentes o a cualquier otro anticuerpo monoclonal humanizado
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier paciente que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B crónica, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Recepción de vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a los productos en investigación.
• Pacientes mujeres que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están empleando un método eficaz de control de la natalidad.
• Síndrome del intestino irritable u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea en los últimos 3 años antes del inicio del tratamiento, y/o antecedentes de gastrectomía previa o extirpación del intestino superior, o cualquier otro trastorno o defecto gastrointestinal que pudiera interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del producto en investigación y/o predisponer al paciente a un mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal.
• Enfermedad metastásica del sistema nervioso central (SNC) no tratada, enfermedad leptomeníngea o compresión del cordón umbilical.
• Pacientes con convulsiones no controladas.
• Cualquier quimioterapia, inmunoterapia o terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer, con la excepción de pacientes en terapia endocrina adyuvante por antecedentes de cáncer de mama no invasivo.
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al día 1 del estudio o aún recuperándose de una cirugía anterior.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Pacientes que están encarcelados involuntariamente o no pueden dar su consentimiento voluntariamente o no pueden cumplir con los procedimientos del protocolo.