Studio di azacitidina e durvalumab nei tumori solidi avanzati (METADUR)

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire il consenso informato scritto.
• Età ≥18 anni o ≥20 anni per i partecipanti giapponesi.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Aspettativa di vita ≥12 settimane
• Avere un tumore maligno solido istologicamente o citologicamente documentato, localmente avanzato o metastatico che è incurabile e che (a) ha fallito la precedente terapia standard, (b) per la quale non esiste alcuna terapia standard, o (c) la terapia standard non è considerata appropriata da il paziente e il medico curante.

• Avere una delle seguenti indicazioni di tumore solido avanzato (non resecabile e/o metastatico):

  • Carcinoma colorettale stabile dei microsatelliti (MSS-CRC)
  • Carcinoma ovarico epiteliale resistente al platino di tipo II (PR-OC)
  • Carcinoma mammario positivo per il recettore degli estrogeni e negativo per HER2 (ER+/HER2- BC):

• Verranno fatte le seguenti considerazioni riguardo ai regimi di trattamento precedenti:

  • MSS-CRC: deve essere progredito o essere intollerante a 5-FU, irinotecan, oxaliplatino e mAb del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) in pazienti con tumori RAS wild type, in ambito ricorrente/metastatico.
  • PR-OC: deve essere progredito su almeno 1, massimo 2 linee di agenti citotossici nel contesto della malattia resistente al platino
  • ER+/HER2- BC: deve essere progredito su almeno 2, massimo 5 linee di agenti citotossici in ambito ricorrente/metastatico.
• Adeguata normale funzione degli organi e del midollo
• Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1.
• Almeno una lesione accessibile in modo sicuro per la biopsia.
• Essere disposti a fornire tessuto da un nucleo appena ottenuto o da una biopsia escissionale di una lesione tumorale.
• Consenso a fornire tessuto tumorale archiviato (campioni di biopsia tumorale iniziale e successiva, se possibile) per studi sui biomarcatori correlati, se disponibili.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile1 devono avere due test di gravidanza negativi come verificato dallo sperimentatore prima di iniziare qualsiasi terapia con prodotti sperimentali
• Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono accettare di praticare la vera astinenza o utilizzare almeno due metodi contraccettivi efficaci per il periodo definito dallo studio.
• I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare almeno due metodi contraccettivi efficaci per il periodo definito dallo studio.

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio o precedente iscrizione al presente studio.
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante gli ultimi 28 giorni o 5 emivite prima del Giorno 1 dello studio. È consentita l'iscrizione simultanea a uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o al periodo di follow-up di uno studio interventistico.
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab. Sono consentiti agenti anti-CTLA4 precedenti. Terapia precedente con agenti costimolatori delle cellule T (ad es. anticorpo anti-CD137, anticorpo anti-OX40) sono consentiti.
• Precedente terapia con CC-486, azacitidina, decitabina o qualsiasi altro agente ipometilante.
• Storia di un altro tumore maligno primario con eccezioni.
• Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) ≤ 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (ed entro 6 settimane per nitrosourea o mitomicina C).
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab con eccezioni.
• Qualsiasi tossicità irrisolta di grado 2 CTCAE da precedente terapia antitumorale.
• - Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado ≥3 durante la somministrazione di qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto> Grado 1, ad eccezione dell'endocrinopatia cronica che è stabile alla sostituzione ormonale.
• - Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni.
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa).
• Storia di immunodeficienza primaria
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Anamnesi di ipersensibilità alle formulazioni di farmaci in studio, tra cui azacitidina, mannitolo o durvalumab, i suoi componenti o qualsiasi altro anticorpo monoclonale umanizzato
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva incluso qualsiasi paziente noto per avere evidenza di malattia acuta o epatite cronica B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi
• - Ricevimento della vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dai prodotti sperimentali.
• Pazienti in gravidanza, in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite.
• Sindrome dell'intestino irritabile o altre gravi condizioni croniche gastrointestinali associate a diarrea negli ultimi 3 anni prima dell'inizio del trattamento e/o anamnesi di precedente gastrectomia o rimozione dell'intestino superiore o qualsiasi altro disturbo o difetto gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione del prodotto sperimentale e/o predisporre il paziente a un aumentato rischio di tossicità gastrointestinale.
• Malattia metastatica del sistema nervoso centrale (SNC) non trattata, malattia leptomeningea o compressione del midollo.
• Pazienti con crisi epilettiche incontrollate.
• Qualsiasi chemioterapia, immunoterapia o terapia biologica o ormonale concomitante per il trattamento del cancro, ad eccezione dei pazienti in terapia endocrina adiuvante per una storia di carcinoma mammario non invasivo.
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima del Giorno 1 dello studio o ancora in fase di recupero da un precedente intervento chirurgico.
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.
• Pazienti che sono involontariamente incarcerati o che non sono in grado di fornire volontariamente il consenso o non sono in grado di rispettare le procedure del protocollo.