Estudo de Azacitidina e Durvalumabe em Tumores Sólidos Avançados (METADUR)

Critério de inclusão:

• Capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
• Idade ≥18 anos ou ≥20 anos para participantes japoneses.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Expectativa de vida de ≥12 semanas
• Tem uma malignidade sólida metastática ou localmente avançada documentada histológica ou citologicamente que é incurável e (a) falhou a terapia padrão anterior, (b) para a qual não existe terapia padrão ou (c) a terapia padrão não é considerada apropriada por o paciente e o médico assistente.

• Ter uma das seguintes indicações de tumor sólido avançado (irressecável e/ou metastático):

  • Carcinoma Colorretal Estável por Microssatélites (MSS-CRC)
  • Câncer de ovário epitelial resistente à platina tipo II (PR-OC)
  • Câncer de Mama Receptor de Estrogênio Positivo e HER2 Negativo (ER+/HER2- BC):

• As seguintes considerações serão feitas em relação aos regimes de tratamento anteriores:

  • MSS-CRC: deve ter progredido ou ser intolerante a 5-FU, irinotecano, oxaliplatina e receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) mAb em pacientes com tumores RAS tipo selvagem, em ambiente recorrente/metastático.
  • PR-OC: deve ter progredido em pelo menos 1, máximo de 2 linhas de agentes citotóxicos no cenário de doença resistente à platina
  • ER+/HER2- BC: deve ter progredido em pelo menos 2, no máximo 5 linhas de agentes citotóxicos em cenário recorrente/metastático.
• Função normal adequada dos órgãos e da medula
• Disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1.
• Pelo menos uma lesão acessível com segurança para biópsia.
• Esteja disposto a fornecer tecido de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral.
• Consentimento para fornecer tecido tumoral de arquivo (amostras de biópsia tumoral inicial e subsequente, se possível) para estudos de biomarcadores correlativos, se disponível.
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar1 deve ter dois testes de gravidez negativos, conforme verificado pelo investigador, antes de iniciar qualquer terapia com produto experimental
• As mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem concordar em praticar abstinência verdadeira ou usar pelo menos dois métodos eficazes de contracepção durante o período definido pelo estudo.
• Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem concordar em usar pelo menos dois métodos eficazes de contracepção durante o período definido pelo estudo.

Critério de exclusão:

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo ou inscrição prévia no presente estudo.
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 28 dias ou 5 meias-vidas antes do dia 1 do estudo. A inscrição simultânea em um estudo clínico observacional (não intervencional) ou o período de acompanhamento de um estudo intervencional é permitida.
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe. Agentes anti-CTLA4 anteriores são permitidos. Terapia prévia com agentes coestimuladores de células T (por exemplo, anticorpo anti-CD137, anticorpo anti-OX40) são permitidos.
• Terapia prévia com CC-486, azacitidina, decitabina ou qualquer outro agente hipometilante.
• História de outra malignidade primária com exceções.
• Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) ≤ 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo (e dentro de 6 semanas para nitrosouréia ou mitomicina C).
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms.
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceções.
• Qualquer toxicidade não resolvida CTCAE grau 2 de terapia anti-câncer anterior.
• Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior (irAE) ao receber qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > Grau 1, com exceção de endocrinopatia crônica que é estável na reposição hormonal.
• Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos.
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
• História de imunodeficiência primária
• História do transplante alogênico de órgãos
• História de hipersensibilidade a formulações de medicamentos em estudo, incluindo azacitidina, manitol ou durvalumabe, seus constituintes, ou a qualquer outro anticorpo monoclonal humanizado
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, incluindo qualquer paciente conhecido por ter evidência de doença aguda ou hepatite B crônica, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito
• História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias de produtos experimentais.
• Doentes do sexo feminino que estejam grávidas, a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam a utilizar um método eficaz de controlo da natalidade.
• Síndrome do intestino irritável ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas a diarreia nos últimos 3 anos antes do início do tratamento e/ou história de gastrectomia prévia ou remoção do intestino superior, ou qualquer outro distúrbio ou defeito gastrointestinal que interfira na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do produto experimental e/ou predispõem o paciente a um risco aumentado de toxicidade gastrointestinal.
• Doença metastática do sistema nervoso central (SNC) não tratada, doença leptomeníngea ou compressão medular.
• Pacientes com convulsões descontroladas.
• Qualquer quimioterapia concomitante, imunoterapia ou terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer, com exceção de pacientes em terapia endócrina adjuvante para história de câncer de mama não invasivo.
• Grande cirurgia dentro de 28 dias antes do Dia 1 do estudo ou ainda se recuperando de uma cirurgia anterior.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.
• Pacientes encarcerados involuntariamente ou incapazes de fornecer consentimento voluntariamente ou incapazes de cumprir os procedimentos do protocolo.