Effektivitet og sikkerhed af GSK1358820 hos forsøgspersoner med overaktiv blære

Inklusionskriterier:

• Alder >=20 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Forsøgspersonen har symptomer på OAB (hyppighed og haster) med urininkontinens i en periode på mindst 6 måneder umiddelbart før screening, bestemt ud fra dokumenteret forsøgspersonhistorie.
• Personen er ikke blevet tilstrækkeligt behandlet med en eller flere lægemidler (dvs. antikolinergika eller beta-3 adrenerge receptoragonister) til behandling af deres OAB-symptom. 'Ikke tilstrækkeligt administreret' er defineret som: En utilstrækkelig respons efter mindst en 4-ugers periode med OAB-medicin(er) på en godkendt optimeret dosis, det vil sige, at patienten stadig er inkontinent trods medicin(er) mod OAB; eller begrænsende bivirkninger (dvs. betinge, at forsøgspersonen reducerede dosis eller ophørte med medicinen på grund af bivirkning efter mindst en 2-ugers periode med OAB-medicin(er) på en godkendt optimeret dosis(er)).

• Forsøgsperson, der oplever alt af følgende, i den 3-dages forsøgsperson blæredagbog afsluttet under screeningsfasen:

  1. >= 3 episoder med akut urininkontinens, med ikke mere end én haste-inkontinensfri dag
  2. vandladningsfrekvens (defineret som et gennemsnit på >= 8 vandladninger [toilethulrum] pr. dag, dvs. i alt >= 24 vandladninger)
• Forsøgspersonen er villig til at bruge ren intermitterende kateterisering (CIC) til at dræne urin, hvis det vurderes at være nødvendigt af investigator (eller subinvestigator).
• Kropsvægt >=40 kg (kg) ved screening.

• Hanner eller hunner:

  1. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal overholde følgende præventionskrav fra tidspunktet for første dosis af undersøgelsesmedicin, indtil undersøgelsen afsluttes:

     • Vasektomi med dokumentation for azoospermi.
     • Mandligt kondom plus partnerbrug af en af ​​nedenstående svangerskabsforebyggende muligheder: Intrauterin enhed eller intrauterint system, der opfylder effektivitetskriterierne for standard operationsprocedure (SOP), inklusive en <1 % fejlprocent pr. år, som angivet på produktetiketten; eller oral prævention, enten kombineret eller gestagen alene.

     Disse tilladte præventionsmetoder er kun effektive, når de anvendes konsekvent, korrekt og i overensstemmelse med produktetiketten. Efterforskeren er ansvarlig for at sikre, at forsøgspersoner forstår, hvordan man korrekt anvender disse præventionsmetoder.

  2. Kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (som bekræftet af en negativ urin- eller serumtest af humant choriongonadotropin [hCG]), ikke ammer, og mindst én af følgende forhold gælder:

     • Ikke-reproduktionspotentiale defineret som: Præmenopausale kvinder med en af ​​følgende: Dokumenteret tubal ligering, Dokumenteret hysteroskopisk tubal okklusionsprocedure med opfølgende bekræftelse af bilateral tubal okklusion, Hysterektomi, Dokumenteret Bilateral Oophorectomy.

     Postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré. Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​de yderst effektive præventionsmetoder, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding.

     • Reproduktionspotentiale og accepterer at følge en af ​​mulighederne anført nedenfor i GlaxoSmithKline (GSK) ændrede liste over højeffektive metoder til at undgå graviditet hos kvinder med reproduktionspotentiale (FRP) krav fra 30 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin og indtil studieudgangen. Denne liste over yderst effektive metoder (godkendt i Japan) er angivet nedenfor, og den gælder ikke for FRP med partnere af samme køn, når dette er deres foretrukne og sædvanlige livsstil eller for forsøgspersoner, der er og vil fortsætte med at være afholdende fra penis-vaginal samleje på langvarig og vedvarende basis: Intrauterin enhed eller intrauterint system, der opfylder SOP-effektivitetskriterierne, herunder en <1 % fejlprocent om året, som angivet på produktetiketten; Oral prævention, enten kombineret eller gestagen alene; Mandlig partnersterilisering med dokumentation for azoospermi forud for den kvindelige forsøgspersons indtræden i undersøgelsen, og denne mand er den eneste partner for det pågældende forsøgsperson.

     Disse tilladte præventionsmetoder er kun effektive, når de anvendes konsekvent, korrekt og i overensstemmelse med produktetiketten. Efterforskeren er ansvarlig for at sikre, at forsøgspersoner forstår, hvordan man korrekt anvender disse præventionsmetoder.

• Forsøgspersonen har givet underskrevet informeret samtykke, herunder overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen og i denne protokol (eksempelvis at bruge toilettet uden assistance, komplette blæredagbøger og spørgeskemaer, er i stand til at indsamle volumen ugyldig pr. vandladningsmålinger over en 24 -times periode, og deltage i alle studiebesøg efter investigator (eller subinvestigator).

Ekskluderingskriterier:

• Personen har symptomer på OAB på grund af enhver kendt neurologisk årsag (eksempel rygmarvsskade, multipel sklerose, cerebrovaskulær ulykke, Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom osv.)
• Forsøgsperson har en overvægt af stressinkontinens bestemt af faghistorien.

• Forsøgspersonen har en historie eller tegn på sygdomme, funktionelle abnormiteter eller blærekirurgi, bortset fra OAB, som kan have påvirket blærefunktionen, herunder men ikke begrænset til:

  1. Blæresten (herunder blærestenkirurgi) inden for 6 måneder før screening eller bekræftet forekomst af blæresten i screeningsfasen
  2. Kirurgi (inklusive minimalt invasiv kirurgi) inden for 1 år efter screening for stressinkontinens eller prolaps af bækkenorganer
  3. Nuværende brug af en elektrostimulerings-/neuromodulationsanordning til behandling af urininkontinens. Bemærk: Brug af implanterbar enhed er forbudt inden for 4 uger før påbegyndelse af screeningsfasen og i hele undersøgelsesperioden. Brug af enhver ekstern enhed er forbudt inden for 7 dage før starten af ​​screeningsfasen
  4. Anamnese med interstitiel blærebetændelse, efter investigatorens (eller subinvestigatorens) mening
  5. Tidligere eller nuværende tegn på hæmaturi på grund af urologisk/renal patologi eller uundersøgt hæmaturi. Forsøgspersoner med undersøgt hæmaturi kan deltage i undersøgelsen, hvis urologisk/nyrepatologi er blevet udelukket til tilfredshed af investigator (eller subinvestigator).
  6. Tidligere eller nuværende historie med blærekræft eller anden urothelial malignitet, positivt resultat af urincytologi eller uundersøgte mistænkelige urincytologiresultater i screeningsfasen. Mistænkelige urincytologiske abnormiteter kræver, at blærekræft eller anden urothelial malignitet er blevet udelukket til investigatorens tilfredshed i henhold til lokal praksis på stedet.
  7. En aktiv genital infektion, bortset fra kønsvorter, enten samtidig eller inden for 4 uger før screening
  8. Mand med tidligere eller nuværende diagnose af prostatacancer eller et prostataspecifikt antigen (PSA) niveau på >10 nanogram (ng)/ml ved screening. Forsøgspersoner med et PSA-niveau på >= 4 ng/ml, men <= 10 ng/ml, skal have udelukket prostatacancer til investigatorens (eller subinvestigators) tilfredshed i henhold til lokal praksis på stedet.
  9. Bevis på urethral og/eller blæreudløbsobstruktion, efter investigatorens (eller subinvestigatorens) mening
• Forsøgspersonen har en historie med 2 eller flere urinvejsinfektioner (UVI'er) inden for 6 måneder efter påbegyndelse af behandlingsfase 1 (uge 0) eller aktuel administration af profylaktisk antibiotika for at forhindre kroniske UVI'er
• Forsøgspersonen har en positiv urindipstick-reagensstrimmeltest ved påbegyndelse af behandlingsfase 1 (uge 0) for nitritter eller leukocytesterase, eller som af investigator (eller subinvestigator) anses for at have UVI.
• Forsøgspersonen har et serumkreatininniveau >2 gange den øvre grænse for normal (ULN) ved screening.
• Alaninaminotransferase (ALT) > 2xULN; og bilirubin > 1,5xULN (isoleret bilirubin > 1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%) ved screening.

• Forsøgspersonen har aktuel aktiv lever- eller galdesygdom (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten eller på anden måde stabil kronisk leversygdom pr. investigator vurdering). Bemærkninger:

  1. Stabil kronisk leversygdom bør generelt defineres ved fravær af ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminæmi, esophageal eller gastrisk varicer eller vedvarende gulsot eller skrumpelever
  2. Kronisk stabil hepatitis B og C (eksempel, tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] eller positivt hepatitis C antistof [HCVAb] testresultat inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling) er acceptable, hvis forsøgspersonen ellers opfylder adgangskriterierne

• QT korrigeret (QTc) > 450 millisekunder (msec) eller QTc > 480 msec hos forsøgspersoner med Bundle Branch Block fra resultatet af elektrokardiogram (EKG) ved screening. Bemærkninger:

  1. QTc er QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens i henhold til Bazetts formel (QTcB), Fridericias formel (QTcF) og/eller en anden metode, maskinaflæst eller manuelt overlæst
  2. Den specifikke formel, der vil blive brugt til at bestemme berettigelse og afbrydelse af et individuelt forsøgsperson, bør bestemmes før påbegyndelse af undersøgelsen. Med andre ord kan flere forskellige formler ikke bruges til at beregne QTc for et individuelt forsøgsperson og derefter den laveste QTc-værdi, der bruges til at inkludere eller afbryde forsøgspersonen fra forsøget
• Forsøgsperson har hæmofili eller andre koagulationsfaktormangler eller lidelser, der forårsager blødende diatese.
• Forsøgspersonen fik antikolinerg, beta-3 adrenerg receptoragonist eller anden medicin eller terapi til behandling af symptomer på OAB, inklusive nocturi, inden for 7 dage før starten af ​​screeningsfasen.
• Individet er blevet behandlet med ethvert intravesikalt farmakologisk middel (f.eks. capsaicin, resiniferatoksin) for OAB-symptomer inden for 12 måneder før påbegyndelse af behandlingsfase 1 (uge 0).
• Forsøgspersonen har tidligere eller nuværende brug af botulinumtoksinbehandling af enhver serotype til behandling af enhver urologisk tilstand.
• Forsøgsperson har tidligere brug inden for 12 uger før påbegyndelse af behandlingsfase 1 (uge 0) eller aktuel brug af botulinumtoksinbehandling af enhver serotype for enhver ikke-urologisk tilstand eller skønhedspleje.
• Personen er blevet immuniseret for botulinumtoksin af enhver serotype.
• Forsøgspersonen kan ikke tilbageholde nogen trombocythæmmende eller antikoagulerende behandling eller medicin med antikoagulerende virkning i 3 dage før påbegyndelse af behandlingsfase 1 (uge 0). Nogle medikamenter skal muligvis tilbageholdes i >3 dage efter klinisk vurdering fra investigator (eller subinvestigator).
• Forsøgspersonen har ikke påbegyndt passende antibiotisk medicin 1 til 3 dage før påbegyndelse af behandlingsfase 1 (uge 0).
• Forsøgspersonen bruger CIC eller indlagt kateter til at håndtere deres urininkontinens.
• Forsøgspersonen har en historie med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsens medicin, medicin brugt i undersøgelsen (inklusive anæstesi) eller deres komponenter eller en historie med lægemidler eller anden allergi, som efter investigatorens eller Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Forsøgspersonen har en hvilken som helst medicinsk tilstand, der kan sætte dem i øget risiko ved eksponering for GSK1358820, herunder diagnosticeret myasthenia gravis, Eaton-Lambert syndrom eller amyotrofisk lateral sklerose.
• Kvinder, der er gravide, ammer eller planlægger en graviditet under undersøgelsen.
• Forsøgspersonen har et PVR-urinvolumen på >100 ml ved screeningsfasen. PVR-målingen kan gentages én gang; forsøgspersonen skal udelukkes, hvis det gentagne mål er over 100 ml.
• Forsøgspersonen har haft urinretention eller en forhøjet PVR-urinvolumen inden for 6 måneder efter screening, der er blevet behandlet med en intervention (såsom kateterisering). Tømningsbesvær som følge af kirurgiske indgreb, der er løst inden for 24 timer, er ikke udelukkende.
• Forsøgspersonen har et 24-timers totalvolumen af ​​urin tømt >3000 ml urin opsamlet over 24 på hinanden følgende timer i løbet af den 3-dages blæredagbogsopsamlingsperiode i screeningsfasen.
• Forsøgspersonen deltager i øjeblikket i eller har tidligere deltaget i en anden terapeutisk undersøgelse inden for 30 dage før starten af ​​screeningsfasen.
• Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand eller situation, som efter investigatorens (eller subinvestigators) mening sætter forsøgspersonen i betydelig risiko, kan forvirre undersøgelsesresultaterne eller kan interferere væsentligt med forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen.