Efficacia e sicurezza di GSK1358820 in soggetti con vescica iperattiva

Criterio di inclusione:

• Età >=20 anni al momento della firma del consenso informato.
• - Il soggetto presenta sintomi di OAB (frequenza e urgenza) con incontinenza urinaria per un periodo di almeno 6 mesi immediatamente prima dello screening, determinato dalla storia documentata del soggetto.
• Il soggetto non è stato adeguatamente gestito con uno o più farmaci (ovvero anticolinergici o agonisti del recettore beta-3 adrenergico) per il trattamento del sintomo OAB. "Gestito in modo non adeguato" è definito come: una risposta inadeguata dopo un periodo di almeno 4 settimane di farmaci per la Rubrica fuori rete a una dose/i ottimizzata approvata/i, ovvero il soggetto è ancora incontinente nonostante i farmaci per la Rubrica fuori rete; o limitare gli effetti collaterali (ovvero, condizione in cui il soggetto ha ridotto il dosaggio o ha interrotto il farmaco a causa di effetti collaterali dopo un periodo di almeno 2 settimane di farmaci OAB su una dose ottimizzata approvata).

• Soggetto che sperimenta tutto quanto segue, nel diario della vescica del soggetto di 3 giorni completato durante la fase di screening:

  1. >= 3 episodi di incontinenza urinaria da urgenza, con non più di un giorno libero da incontinenza da urgenza
  2. frequenza urinaria (definita come una media di >= 8 minzioni [vuoti nella toilette] al giorno, ovvero un totale di >= 24 minzioni)
• - Il soggetto è disposto a utilizzare un cateterismo intermittente pulito (CIC) per drenare l'urina se lo sperimentatore (o il subinvestigatore) lo ritiene necessario.
• Peso corporeo >=40 chilogrammi (kg) allo screening.

• Maschi o femmine:

  1. I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono rispettare i seguenti requisiti di contraccezione dal momento della prima dose del farmaco in studio fino all'uscita dallo studio:

     • Vasectomia con documentazione di azoospermia.
     • Preservativo maschile più uso da parte del partner di una delle seguenti opzioni contraccettive: dispositivo intrauterino o sistema intrauterino che soddisfi i criteri di efficacia della procedura operativa standard (SOP), incluso un tasso di fallimento <1% all'anno, come indicato nell'etichetta del prodotto; o contraccettivo orale, combinato o solo progestinico.

     Questi metodi contraccettivi consentiti sono efficaci solo se utilizzati in modo coerente, corretto e in conformità con l'etichetta del prodotto. Lo sperimentatore è responsabile di garantire che i soggetti comprendano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione.

  2. Il soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta (come confermato da un test negativo della gonadotropina corionica umana [hCG] nelle urine o nel siero), non allatta e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

     • Potenziale non riproduttivo definito come: donne in pre-menopausa con una delle seguenti condizioni: legatura tubarica documentata, procedura di occlusione tubarica isteroscopica documentata con conferma di follow-up dell'occlusione tubarica bilaterale, isterectomia, ovariectomia bilaterale documentata.

     Postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio.

     • Potenziale riproduttivo e accetta di seguire una delle opzioni elencate di seguito nell'elenco modificato GlaxoSmithKline (GSK) dei requisiti dei metodi altamente efficaci per evitare la gravidanza nelle donne con potenziale riproduttivo (FRP) da 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e fino a l'uscita dallo studio Questo elenco di metodi altamente efficaci (approvati in Giappone) è fornito di seguito e non si applica alla FRP con partner dello stesso sesso, quando questo è il loro stile di vita preferito e abituale o per i soggetti che sono e continueranno ad essere astinenti da penieno-vaginale rapporti a lungo termine e persistenti: dispositivo intrauterino o sistema intrauterino che soddisfa i criteri di efficacia SOP, incluso un tasso di fallimento <1% all'anno, come indicato nell'etichetta del prodotto; Contraccettivo orale, combinato o solo progestinico; Sterilizzazione del partner maschile con documentazione di azoospermia prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio, e questo maschio è l'unico partner per quel soggetto.

     Questi metodi contraccettivi consentiti sono efficaci solo se utilizzati in modo coerente, corretto e in conformità con l'etichetta del prodotto. Lo sperimentatore è responsabile di garantire che i soggetti comprendano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione.

• Il soggetto ha fornito il consenso informato firmato, inclusa la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso e in questo protocollo (ad esempio, usare il bagno senza assistenza, completare i diari e i questionari della vescica, è in grado di raccogliere le misurazioni del volume svuotato per minzione nell'arco di 24 periodo di un'ora e partecipare a tutte le visite di studio secondo l'opinione dello sperimentatore (o subinvestigatore).

Criteri di esclusione:

• Il soggetto presenta sintomi di OAB dovuti a qualsiasi motivo neurologico noto (ad esempio, lesione del midollo spinale, sclerosi multipla, incidente cerebrovascolare, morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson, ecc.)
• Il soggetto ha una predominanza di incontinenza da stress determinata dall'anamnesi del soggetto.

• Il soggetto ha una storia o evidenza di eventuali malattie, anomalie funzionali o interventi chirurgici alla vescica, diversi dall'OAB, che potrebbero aver influito sulla funzione della vescica, inclusi ma non limitati a:

  1. Calcoli vescicali (compresa la chirurgia dei calcoli vescicali) entro 6 mesi prima dello screening o presenza confermata di calcoli vescicali nella fase di screening
  2. Chirurgia (compresa la chirurgia minimamente invasiva) entro 1 anno dallo screening per incontinenza da stress o prolasso degli organi pelvici
  3. Uso attuale di un dispositivo di elettrostimolazione/neuromodulazione per il trattamento dell'incontinenza urinaria. Nota: l'uso di qualsiasi dispositivo impiantabile è vietato entro 4 settimane prima dell'inizio della fase di screening e per tutto il periodo dello studio. L'uso di qualsiasi dispositivo esterno è vietato nei 7 giorni precedenti l'inizio della fase di screening
  4. Storia di cistite interstiziale, secondo il parere dello sperimentatore (o subinvestigatore)
  5. Evidenza passata o attuale di ematuria dovuta a patologia urologica/renale o ematuria non studiata. I soggetti con ematuria indagata possono entrare nello studio se la patologia urologica/renale è stata esclusa con soddisfazione dallo sperimentatore (o subinvestigatore).
  6. Storia passata o attuale di cancro alla vescica o altra neoplasia uroteliale, risultato positivo della citologia delle urine o risultati sospetti non indagati della citologia delle urine durante la fase di screening. Anomalie sospette della citologia urinaria richiedono che il cancro alla vescica o altra neoplasia uroteliale sia stata esclusa con soddisfazione dello sperimentatore secondo la pratica del sito locale.
  7. Un'infezione genitale attiva, diversa dalle verruche genitali, in concomitanza o entro 4 settimane prima dello screening
  8. Maschio con diagnosi precedente o attuale di cancro alla prostata o livello di antigene prostatico specifico (PSA) > 10 nanogrammi (ng)/mL allo screening. I soggetti con un livello di PSA >= 4 ng/mL ma <= 10 ng/mL devono avere escluso il cancro alla prostata con soddisfazione dello sperimentatore (o subinvestigatore) secondo la pratica del sito locale.
  9. Evidenza di ostruzione uretrale e/o dello sbocco vescicale, secondo l'opinione dello sperimentatore (o subinvestigatore)
• Il soggetto ha una storia di 2 o più infezioni del tratto urinario (UTI) entro 6 mesi dall'inizio della fase 1 del trattamento (settimana 0) o somministrazione corrente di antibiotici profilattici per prevenire le UTI croniche
• - Il soggetto ha un test della striscia di reagente con dipstick urinario positivo all'inizio della fase di trattamento 1 (settimana 0) per nitriti o esterasi leucocitaria, o che è considerato dallo sperimentatore (o subinvestigatore) affetto da UTI.
• Il soggetto ha un livello di creatinina sierica > 2 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening.
• Alanina aminotransferasi (ALT) > 2xULN; e bilirubina > 1,5xULN (la bilirubina isolata > 1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%) allo screening.

• - Il soggetto ha una malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici o malattia epatica cronica altrimenti stabile secondo la valutazione dello sperimentatore). Appunti:

  1. La malattia epatica cronica stabile dovrebbe generalmente essere definita dall'assenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche, o ittero persistente o cirrosi
  2. Epatite cronica stabile B e C (esempio, presenza di antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] o risultato positivo del test dell'anticorpo dell'epatite C [HCVAb] entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio) sono accettabili se il soggetto soddisfa i criteri di ammissione

• QT corretto (QTc) > 450 millisecondi (msec) o QTc > 480 msec in soggetti con blocco di branca dal risultato dell'elettrocardiogramma (ECG) allo screening. Appunti:

  1. Il QTc è l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Bazett (QTcB), la formula di Fridericia (QTcF) e/o un altro metodo, lettura automatica o sovralettura manuale
  2. La formula specifica che verrà utilizzata per determinare l'ammissibilità e l'interruzione per un singolo soggetto deve essere determinata prima dell'inizio dello studio. In altre parole, non è possibile utilizzare diverse formule per calcolare il QTc per un singolo soggetto e quindi il valore QTc più basso utilizzato per includere o interrompere il soggetto dallo studio
• Il soggetto ha emofilia o altri deficit o disturbi del fattore di coagulazione che causano diatesi emorragica.
• Il soggetto ha ricevuto anticolinergici, agonisti del recettore adrenergico beta-3 o qualsiasi altro farmaco o terapia per il trattamento dei sintomi dell'OAB, inclusa la nicturia, entro 7 giorni prima dell'inizio della fase di screening.
• Il soggetto è stato trattato con qualsiasi agente farmacologico intravescicale (ad esempio, capsaicina, resiniferatossina) per i sintomi dell'OAB entro 12 mesi prima dell'inizio della fase 1 del trattamento (settimana 0).
• - Il soggetto ha un uso precedente o attuale della terapia con tossina botulinica di qualsiasi sierotipo per il trattamento di qualsiasi condizione urologica.
• Il soggetto ha utilizzato in precedenza entro 12 settimane prima dell'inizio della fase di trattamento 1 (settimana 0) o l'uso corrente della terapia con tossina botulinica di qualsiasi sierotipo per qualsiasi condizione non urologica o cura di bellezza.
• Il soggetto è stato immunizzato per la tossina botulinica di qualsiasi sierotipo.
• Il soggetto non può sospendere alcuna terapia antipiastrinica o anticoagulante o farmaci con effetti anticoagulanti per 3 giorni prima dell'inizio della fase 1 del trattamento (settimana 0). Potrebbe essere necessario sospendere alcuni farmaci per> 3 giorni, secondo il giudizio clinico dello sperimentatore (o del subinvestigatore).
• Il soggetto non ha iniziato un trattamento antibiotico appropriato da 1 a 3 giorni prima dell'inizio della fase 1 del trattamento (settimana 0).
• Il soggetto utilizza CIC o catetere a permanenza per gestire la propria incontinenza urinaria.
• Il soggetto ha una storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, farmaci utilizzati nello studio (inclusa l'anestesia) o ai loro componenti o una storia di farmaci o altre allergie che, a parere dello sperimentatore o del Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.
• Il soggetto ha qualsiasi condizione medica che potrebbe metterlo a maggior rischio con l'esposizione a GSK1358820 inclusa miastenia grave diagnosticata, sindrome di Eaton-Lambert o sclerosi laterale amiotrofica.
• Donne in gravidanza, allattamento o che pianificano una gravidanza durante lo studio.
• Il soggetto ha un volume di urina PVR di> 100 ml in fase di screening. La misura del PVR può essere ripetuta una volta; il soggetto è da escludere se la misura ripetuta è superiore a 100 ml.
• Il soggetto ha avuto ritenzione urinaria o un volume di urina PVR elevato entro 6 mesi dallo screening che è stato trattato con un intervento (come il cateterismo). Le difficoltà di svuotamento dovute a procedure chirurgiche risolte entro 24 ore non sono escluse.
• Il soggetto ha un volume totale di urina di 24 ore >3000 ml di urina raccolta in 24 ore consecutive durante il periodo di raccolta del diario della vescica di 3 giorni nella fase di screening.
• Il soggetto sta attualmente partecipando o ha precedentemente partecipato a un altro studio terapeutico nei 30 giorni precedenti l'inizio della fase di screening.
• - Il soggetto ha qualsiasi condizione o situazione che, secondo l'opinione dello sperimentatore (o del subinvestigatore), mette il soggetto a rischio significativo, può confondere i risultati dello studio o può interferire in modo significativo con la partecipazione del soggetto allo studio.