Eficácia e segurança de GSK1358820 em indivíduos com bexiga hiperativa

Critério de inclusão:

• Idade >=20 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
• O sujeito tem sintomas de OAB (frequência e urgência) com incontinência urinária por um período de pelo menos 6 meses imediatamente antes da triagem, determinado pelo histórico documentado do sujeito.
• O sujeito não foi administrado adequadamente com um ou mais medicamentos (isto é, anticolinérgicos ou agonistas do receptor beta-3 adrenérgico) para o tratamento de seu sintoma de bexiga hiperativa. 'Não administrado adequadamente' é definido como: Uma resposta inadequada após um período de pelo menos 4 semanas de medicamento(s) para bexiga hiperativa em dose(s) otimizada(s) aprovada(s), ou seja, o indivíduo ainda é incontinente apesar da(s) medicação(ões) para bexiga hiperativa; ou efeitos colaterais limitantes (isto é, condição em que o sujeito reduziu a dosagem ou descontinuou a medicação devido a efeito colateral após um período de pelo menos 2 semanas de medicamento(s) OAB em dose(s) otimizada(s) aprovada(s)).

• Indivíduo que experimenta todos os itens a seguir, no diário de bexiga de 3 dias concluído durante a fase de triagem:

  1. >= 3 episódios de incontinência urinária de urgência, com não mais do que um dia livre de incontinência de urgência
  2. frequência urinária (definida como uma média de >= 8 micções [vazios] por dia, ou seja, um total de >= 24 micções)
• O sujeito está disposto a usar cateterismo intermitente limpo (CIC) para drenar a urina se for determinado que é necessário pelo investigador (ou subinvestigador).
• Peso corporal >=40 quilogramas (kg) na triagem.

• Machos ou fêmeas:

  1. Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem cumprir os seguintes requisitos de contracepção desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até a saída do estudo:

     • Vasectomia com documentação de azoospermia.
     • Uso de preservativo masculino e parceiro de uma das opções contraceptivas abaixo: Dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino que atenda aos critérios de eficácia do procedimento operacional padrão (SOP), incluindo uma taxa de falha <1% ao ano, conforme indicado no rótulo do produto; ou anticoncepcional oral, combinado ou progestágeno isolado.

     Esses métodos contraceptivos permitidos são eficazes apenas quando usados ​​de forma consistente, correta e de acordo com o rótulo do produto. O investigador é responsável por garantir que os participantes entendam como usar adequadamente esses métodos de contracepção.

  2. A participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (conforme confirmado por um teste negativo de urina ou gonadotrofina coriônica humana [hCG] sérica), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

     • Potencial não reprodutivo definido como: mulheres na pré-menopausa com um dos seguintes: laqueadura tubária documentada, procedimento de oclusão tubária histeroscópica documentada com confirmação de acompanhamento de oclusão tubária bilateral, histerectomia, ooforectomia bilateral documentada.

     Pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea. As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos altamente eficazes se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo.

     • Potencial reprodutivo e concorda em seguir uma das opções listadas abaixo na Lista Modificada GlaxoSmithKline (GSK) de Métodos Altamente Eficazes para Evitar a Gravidez em Mulheres com Requisitos de Potencial Reprodutivo (FRP) de 30 dias antes da primeira dose da medicação do estudo e até a saída do estudo. Esta lista de métodos altamente eficazes (aprovados no Japão) é fornecida abaixo e não se aplica a FRP com parceiros do mesmo sexo, quando este é seu estilo de vida preferido e usual ou para indivíduos que estão e continuarão a se abster de penile-vaginal relações sexuais prolongadas e persistentes: dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino que atende aos critérios de eficácia do SOP, incluindo uma taxa de falha <1% ao ano, conforme indicado no rótulo do produto; Anticoncepcional oral, combinado ou progestágeno isolado; Esterilização do parceiro masculino com documentação de azoospermia antes da entrada do sujeito feminino no estudo, e este macho é o único parceiro para aquele sujeito.

     Esses métodos contraceptivos permitidos são eficazes apenas quando usados ​​de forma consistente, correta e de acordo com o rótulo do produto. O investigador é responsável por garantir que os participantes entendam como usar adequadamente esses métodos de contracepção.

• O sujeito deu consentimento informado assinado, incluindo a conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento e neste protocolo (por exemplo, usar o banheiro sem ajuda, diários completos da bexiga e questionários, é capaz de coletar o volume eliminado por medições de micção ao longo de 24 período de uma hora e comparecer a todas as visitas do estudo na opinião do investigador (ou subinvestigador).

Critério de exclusão:

• O indivíduo tem sintomas de OAB devido a qualquer motivo neurológico conhecido (por exemplo, lesão da medula espinhal, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, etc.)
• O sujeito tem uma predominância de incontinência de estresse determinada pelo histórico do sujeito.

• O sujeito tem um histórico ou evidência de quaisquer doenças, anormalidades funcionais ou cirurgia da bexiga, além da bexiga hiperativa, que podem ter afetado a função da bexiga, incluindo, entre outros:

  1. Pedras na bexiga (incluindo cirurgia de pedra na bexiga) dentro de 6 meses antes da triagem ou ocorrência confirmada de pedras na bexiga na fase de triagem
  2. Cirurgia (incluindo cirurgia minimamente invasiva) dentro de 1 ano após a triagem para incontinência de esforço ou prolapso de órgãos pélvicos
  3. Uso atual de um dispositivo de eletroestimulação/neuromodulação para tratamento da incontinência urinária. Nota: O uso de qualquer dispositivo implantável é proibido dentro de 4 semanas antes do início da fase de triagem e durante todo o período do estudo. O uso de qualquer dispositivo externo é proibido nos 7 dias anteriores ao início da fase de triagem
  4. História de cistite intersticial, na opinião do investigador (ou subinvestigador)
  5. Evidência passada ou atual de hematúria devido a patologia urológica/renal ou hematúria não investigada. Os indivíduos com hematúria investigada podem entrar no estudo se a patologia urológica/renal tiver sido descartada de forma satisfatória pelo investigador (ou subinvestigador).
  6. História passada ou atual de câncer de bexiga ou outra malignidade urotelial, resultado positivo de citologia urinária ou resultados suspeitos não investigados de citologia urinária na fase de triagem. Anormalidades suspeitas na citologia urinária requerem que o câncer de bexiga ou outra malignidade urotelial tenha sido descartado para satisfação do investigador de acordo com a prática local do local.
  7. Uma infecção genital ativa, exceto verrugas genitais, simultaneamente ou dentro de 4 semanas antes da triagem
  8. Homem com diagnóstico anterior ou atual de câncer de próstata ou nível de antígeno prostático específico (PSA) >10 nanogramas (ng)/mL na triagem. Indivíduos com nível de PSA >= 4 ng/mL, mas <= 10 ng/mL devem ter o câncer de próstata descartado para satisfação do investigador (ou subinvestigador) de acordo com a prática do local.
  9. Evidência de obstrução da saída da uretra e/ou bexiga, na opinião do investigador (ou subinvestigador)
• O indivíduo tem um histórico de 2 ou mais infecções do trato urinário (ITUs) dentro de 6 meses após o início da fase 1 do tratamento (Semana 0) ou administração atual de antibióticos profiláticos para prevenir ITUs crônicas
• O sujeito tem um teste de tira reagente de vareta reagente de urina positivo no início da fase de tratamento 1 (Semana 0) para nitritos ou esterase leucocitária, ou que é considerado pelo investigador (ou subinvestigador) como tendo ITU.
• O sujeito tem um nível de creatinina sérica > 2 vezes o limite superior do normal (ULN) na triagem.
• Alanina aminotransferase (ALT) > 2xLSN; e bilirrubina > 1,5xLSN (bilirrubina isolada > 1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e bilirrubina direta <35%) na triagem.

• O indivíduo tem doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos ou doença hepática crônica estável de acordo com a avaliação do investigador). Notas:

  1. A doença hepática crônica estável geralmente deve ser definida pela ausência de ascite, encefalopatia, coagulopatia, hipoalbuminemia, varizes esofágicas ou gástricas, icterícia persistente ou cirrose
  2. Hepatite crônica estável B e C (exemplo, presença de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] ou resultado positivo do teste de anticorpo da hepatite C [HCVAb] dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo) são aceitáveis ​​se o sujeito atender aos critérios de entrada

• QT corrigido (QTc) > 450 milissegundos (ms) ou QTc > 480 ms em indivíduos com bloqueio de ramo do resultado do eletrocardiograma (ECG) na triagem. Notas:

  1. O QTc é o intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca de acordo com a fórmula de Bazett (QTcB), fórmula de Fridericia (QTcF) e/ou outro método, leitura automática ou leitura excessiva manual
  2. A fórmula específica que será usada para determinar a elegibilidade e descontinuação de um sujeito individual deve ser determinada antes do início do estudo. Em outras palavras, várias fórmulas diferentes não podem ser usadas para calcular o QTc para um sujeito individual e, em seguida, o menor valor de QTc usado para incluir ou interromper o sujeito do estudo
• O sujeito tem hemofilia ou outras deficiências ou distúrbios do fator de coagulação que causam diátese hemorrágica.
• O sujeito recebeu anticolinérgico, agonista do receptor beta-3 adrenérgico ou qualquer outro medicamento ou terapia para tratar os sintomas de OAB, incluindo noctúria, dentro de 7 dias antes do início da fase de triagem.
• O sujeito foi tratado com qualquer agente farmacológico intravesical (por exemplo, capsaicina, resiniferatoxina) para sintomas de OAB dentro de 12 meses antes do início da fase de tratamento 1 (Semana 0).
• O sujeito tem uso anterior ou atual de terapia com toxina botulínica de qualquer sorotipo para o tratamento de qualquer condição urológica.
• O sujeito tem uso anterior dentro de 12 semanas antes do início da fase de Tratamento 1 (Semana 0) ou uso atual de terapia de toxina botulínica de qualquer sorotipo para qualquer condição não urológica ou cuidado de beleza.
• O sujeito foi imunizado para toxina botulínica de qualquer sorotipo.
• O sujeito não pode reter qualquer terapia antiplaquetária ou anticoagulante ou medicamentos com efeitos anticoagulantes por 3 dias antes do início da fase 1 do tratamento (Semana 0). Alguns medicamentos podem precisar ser suspensos por >3 dias, de acordo com o julgamento clínico do investigador (ou subinvestigador).
• O sujeito não iniciou a medicação antibiótica apropriada 1 a 3 dias antes do início da fase 1 do tratamento (Semana 0).
• O sujeito usa CIC ou cateter permanente para controlar sua incontinência urinária.
• O sujeito tem um histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, medicamentos usados ​​no estudo (incluindo anestesia) ou seus componentes ou um histórico de medicamentos ou outra alergia que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contra-indica sua participação.
• O sujeito tem qualquer condição médica que possa colocá-lo em risco aumentado com a exposição ao GSK1358820, incluindo miastenia gravis diagnosticada, síndrome de Eaton-Lambert ou esclerose lateral amiotrófica.
• Mulheres grávidas, amamentando ou planejando uma gravidez durante o estudo.
• O sujeito tem um volume de urina PVR de > 100 mL na fase de triagem. A medição PVR pode ser repetida uma vez; o sujeito deve ser excluído se a medida repetida for superior a 100 mL.
• O sujeito teve retenção urinária ou um volume de urina RVP elevado dentro de 6 meses após a triagem que foi tratado com uma intervenção (como cateterismo). Dificuldades miccionais resultantes de procedimentos cirúrgicos resolvidos em 24 horas não são excludentes.
• O indivíduo tem um volume total de 24 horas de urina eliminada > 3.000 mL de urina coletada durante 24 horas consecutivas durante o período de coleta do diário da bexiga de 3 dias na fase de triagem.
• O sujeito está atualmente participando ou já participou de outro estudo terapêutico dentro de 30 dias antes do início da fase de Triagem.
• O sujeito tem qualquer condição ou situação que, na opinião do investigador (ou subinvestigador), coloca o sujeito em risco significativo, pode confundir os resultados do estudo ou pode interferir significativamente na participação do sujeito no estudo.