Eficacia y seguridad de GSK1358820 en sujetos con vejiga hiperactiva

Criterios de inclusión:

• Edad >=20 años al momento de firmar el consentimiento informado.
• El sujeto tiene síntomas de OAB (frecuencia y urgencia) con incontinencia urinaria durante un período de al menos 6 meses inmediatamente antes de la selección, determinado por el historial documentado del sujeto.
• El sujeto no ha sido tratado adecuadamente con uno o más medicamentos (es decir, anticolinérgicos o agonistas de los receptores adrenérgicos beta-3) para el tratamiento de los síntomas de la vejiga hiperactiva. 'No manejado adecuadamente' se define como: Una respuesta inadecuada después de al menos un período de 4 semanas de medicación para la vejiga hiperactiva en una dosis optimizada aprobada, es decir, el sujeto todavía tiene incontinencia a pesar de la medicación para la vejiga hiperactiva; o limitar los efectos secundarios (es decir, condicionar que el sujeto reduzca la dosis o suspenda el medicamento debido al efecto secundario después de al menos un período de 2 semanas de medicación para la OAB en una dosis optimizada aprobada).

• Sujeto que experimenta todo lo siguiente, en el diario de vejiga del sujeto de 3 días completado durante la fase de selección:

  1. >= 3 episodios de incontinencia urinaria de urgencia, con no más de un día sin incontinencia de urgencia
  2. frecuencia urinaria (definida como un promedio de >= 8 micciones [defecaciones] por día, es decir, un total de >= 24 micciones)
• El sujeto está dispuesto a usar cateterismo intermitente limpio (CIC) para drenar la orina si el investigador (o subinvestigador) determina que es necesario.
• Peso corporal >=40 kilogramos (kg) en la selección.

• Machos o hembras:

  1. Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben cumplir con los siguientes requisitos de anticoncepción desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio hasta la salida del estudio:

     • Vasectomía con documentación de azoospermia.
     • Condón masculino más uso por parte de la pareja de una de las siguientes opciones anticonceptivas: dispositivo intrauterino o sistema intrauterino que cumple con los criterios de efectividad del procedimiento operativo estándar (SOP), incluida una tasa de falla de <1% por año, como se indica en la etiqueta del producto; o anticonceptivo oral, ya sea combinado o con progestágeno solo.

     Estos métodos anticonceptivos permitidos solo son efectivos cuando se usan de manera consistente, correcta y de acuerdo con la etiqueta del producto. El investigador es responsable de asegurarse de que los sujetos entiendan cómo usar correctamente estos métodos anticonceptivos.

  2. La mujer es elegible para participar si no está embarazada (según lo confirmado por una prueba negativa de gonadotropina coriónica humana [hCG] en orina o suero), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

     • Potencial no reproductivo definido como: mujeres premenopáusicas con uno de los siguientes: ligadura de trompas documentada, procedimiento de oclusión tubárica histeroscópica documentada con confirmación de seguimiento de oclusión tubárica bilateral, histerectomía, ooforectomía bilateral documentada.

     Posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos altamente efectivos si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio.

     • Potencial reproductivo y acepta seguir una de las opciones enumeradas a continuación en los requisitos de la Lista modificada de métodos altamente efectivos para evitar el embarazo en mujeres con potencial reproductivo (FRP) de GlaxoSmithKline (GSK) desde 30 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio y hasta la salida del estudio. Esta lista de métodos altamente efectivos (aprobados en Japón) se proporciona a continuación, y no se aplica a FRP con parejas del mismo sexo, cuando este es su estilo de vida preferido y habitual o para sujetos que están y seguirán siendo abstinentes de peneano-vaginal. relaciones sexuales a largo plazo y persistentes: dispositivo intrauterino o sistema intrauterino que cumple con los criterios de eficacia SOP, incluida una tasa de falla <1% por año, como se indica en la etiqueta del producto; Anticonceptivos orales, combinados o con progestágeno solo; Esterilización de la pareja masculina con documentación de azoospermia antes de la entrada del sujeto femenino en el estudio, y este hombre es la única pareja de ese sujeto.

     Estos métodos anticonceptivos permitidos solo son efectivos cuando se usan de manera consistente, correcta y de acuerdo con la etiqueta del producto. El investigador es responsable de asegurarse de que los sujetos entiendan cómo usar correctamente estos métodos anticonceptivos.

• El sujeto ha dado su consentimiento informado firmado, incluido el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento y en este protocolo (por ejemplo, usar el baño sin ayuda, completar diarios y cuestionarios de la vejiga, es capaz de recopilar mediciones del volumen evacuado por micción durante un período de 24 horas). -período de una hora, y asistir a todas las visitas del estudio en opinión del investigador (o subinvestigador).

Criterio de exclusión:

• El sujeto tiene síntomas de vejiga hiperactiva debido a cualquier motivo neurológico conocido (por ejemplo, lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, etc.)
• El sujeto tiene un predominio de incontinencia de esfuerzo determinado por la historia del sujeto.

• El sujeto tiene antecedentes o evidencia de cualquier enfermedad, anomalía funcional o cirugía de la vejiga, que no sea OAB, que pueda haber afectado la función de la vejiga, incluidos, entre otros, los siguientes:

  1. Cálculos en la vejiga (incluida la cirugía de cálculos en la vejiga) en los 6 meses anteriores a la selección o aparición confirmada de cálculos en la vejiga en la fase de selección
  2. Cirugía (incluida la cirugía mínimamente invasiva) en el plazo de 1 año desde la detección de incontinencia de esfuerzo o prolapso de órganos pélvicos
  3. Uso actual de un dispositivo de electroestimulación/neuromodulación para el tratamiento de la incontinencia urinaria. Nota: Está prohibido el uso de cualquier dispositivo implantable dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la fase de selección y durante todo el período del estudio. Está prohibido el uso de cualquier dispositivo externo dentro de los 7 días anteriores al inicio de la fase de selección.
  4. Antecedentes de cistitis intersticial, en opinión del investigador (o subinvestigador)
  5. Evidencia pasada o actual de hematuria debido a patología urológica/renal o hematuria no investigada. Los sujetos con hematuria investigada pueden ingresar al estudio si el investigador (o subinvestigador) ha descartado patología urológica/renal a satisfacción.
  6. Antecedentes pasados ​​o actuales de cáncer de vejiga u otra neoplasia urotelial maligna, resultado positivo de citología de orina o resultados de citología de orina sospechosos no investigados en la fase de detección. Las anomalías sospechosas en la citología de la orina requieren que se haya descartado el cáncer de vejiga u otra neoplasia maligna urotelial a satisfacción del investigador de acuerdo con la práctica local del centro.
  7. Una infección genital activa, distinta de las verrugas genitales, ya sea al mismo tiempo o dentro de las 4 semanas anteriores a la Selección
  8. Hombre con diagnóstico previo o actual de cáncer de próstata o un nivel de antígeno prostático específico (PSA) de >10 nanogramos (ng)/ml en la selección. A los sujetos con un nivel de PSA de >= 4 ng/mL pero <= 10 ng/mL se les debe descartar cáncer de próstata a satisfacción del investigador (o subinvestigador) de acuerdo con la práctica local del centro.
  9. Evidencia de obstrucción de la salida de la uretra y/o la vejiga, en opinión del investigador (o subinvestigador)
• El sujeto tiene antecedentes de 2 o más infecciones del tracto urinario (ITU) dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la fase 1 del tratamiento (semana 0) o la administración actual de antibióticos profilácticos para prevenir las ITU crónicas
• El sujeto tiene una prueba de tira reactiva con tira reactiva de orina positiva al inicio de la fase 1 del tratamiento (semana 0) para nitritos o esterasa de leucocitos, o que el investigador (o subinvestigador) considere que tiene ITU.
• El sujeto tiene un nivel de creatinina sérica > 2 veces el límite superior normal (LSN) en la selección.
• Alanina aminotransferasa (ALT) > 2xULN; y bilirrubina > 1,5xULN (la bilirrubina aislada > 1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa <35%) en la selección.

• El sujeto tiene una enfermedad hepática o biliar activa actual (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador). Notas:

  1. La enfermedad hepática crónica estable generalmente debe definirse por la ausencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis.
  2. Las hepatitis B y C crónicas estables (por ejemplo, la presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] o un resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C [HCVAb] dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio) son aceptables si el sujeto cumple con los criterios de ingreso.

• QT corregido (QTc) > 450 milisegundos (mseg) o QTc > 480 mseg en sujetos con bloqueo de rama del haz a partir del resultado del electrocardiograma (ECG) en la selección. Notas:

  1. El QTc es el intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca de acuerdo con la fórmula de Bazett (QTcB), la fórmula de Fridericia (QTcF) y/u otro método, leído mecánicamente o manualmente.
  2. La fórmula específica que se utilizará para determinar la elegibilidad y la interrupción de un sujeto individual debe determinarse antes del inicio del estudio. En otras palabras, no se pueden usar varias fórmulas diferentes para calcular el QTc para un sujeto individual y luego se usa el valor de QTc más bajo para incluir o interrumpir al sujeto en el ensayo.
• El sujeto tiene hemofilia u otras deficiencias de factores de coagulación o trastornos que causan diátesis hemorrágica.
• El sujeto recibió un anticolinérgico, un agonista de los receptores adrenérgicos beta-3 o cualquier otro medicamento o terapia para tratar los síntomas de la vejiga hiperactiva, incluida la nicturia, en los 7 días anteriores al inicio de la fase de selección.
• El sujeto ha sido tratado con cualquier agente farmacológico intravesical (por ejemplo, capsaicina, resiniferatoxina) para los síntomas de vejiga hiperactiva dentro de los 12 meses anteriores al inicio de la fase 1 del tratamiento (semana 0).
• El sujeto tiene uso previo o actual de terapia con toxina botulínica de cualquier serotipo para el tratamiento de cualquier condición urológica.
• El sujeto tiene uso previo dentro de las 12 semanas anteriores al inicio de la fase 1 del tratamiento (semana 0) o uso actual de terapia con toxina botulínica de cualquier serotipo para cualquier condición no urológica o cuidado de la belleza.
• El sujeto ha sido inmunizado contra la toxina botulínica de cualquier serotipo.
• El sujeto no puede suspender ningún tratamiento antiplaquetario o anticoagulante ni medicamentos con efectos anticoagulantes durante los 3 días anteriores al inicio de la fase 1 del tratamiento (semana 0). Es posible que sea necesario suspender algunos medicamentos durante más de 3 días, según el criterio clínico del investigador (o subinvestigador).
• El sujeto no ha iniciado la medicación antibiótica adecuada de 1 a 3 días antes del inicio de la fase 1 del tratamiento (semana 0).
• El sujeto usa CIC o catéter permanente para controlar su incontinencia urinaria.
• El sujeto tiene antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, medicamentos utilizados en el estudio (incluida la anestesia) o sus componentes o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o del Monitor Médico, contraindica su participación.
• El sujeto tiene alguna afección médica que pueda aumentar el riesgo de exposición a GSK1358820, incluida la miastenia grave diagnosticada, el síndrome de Eaton-Lambert o la esclerosis lateral amiotrófica.
• Mujeres que estén embarazadas, amamantando o planeando un embarazo durante el estudio.
• El sujeto tiene un volumen de orina PVR de >100 ml en la fase de selección. La medición de PVR se puede repetir una vez; el sujeto debe ser excluido si la medida repetida es superior a 100 ml.
• El sujeto ha tenido retención urinaria o un volumen de orina PVR elevado dentro de los 6 meses posteriores a la selección que ha sido tratado con una intervención (como un cateterismo). Las dificultades miccionales como resultado de procedimientos quirúrgicos que se resuelven dentro de las 24 horas no son excluyentes.
• El sujeto tiene un volumen total de orina de 24 horas > 3000 ml de orina recolectada durante 24 horas consecutivas durante el período de recolección del diario de la vejiga de 3 días en la fase de detección.
• El sujeto está participando actualmente o ha participado anteriormente en otro estudio terapéutico dentro de los 30 días anteriores al inicio de la fase de Selección.
• El sujeto tiene cualquier condición o situación que, en opinión del investigador (o subinvestigador), pone al sujeto en riesgo significativo, puede confundir los resultados del estudio o puede interferir significativamente con la participación del sujeto en el estudio.