Wirksamkeit und Sicherheit von GSK1358820 bei Patienten mit überaktiver Blase

Einschlusskriterien:

• Alter >=20 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Der Proband hat Symptome von OAB (Häufigkeit und Dringlichkeit) mit Harninkontinenz für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten unmittelbar vor dem Screening, bestimmt durch die dokumentierte Vorgeschichte des Probanden.
• Das Subjekt wurde nicht angemessen mit einem oder mehreren Medikamenten (d. h. Anticholinergika oder Beta-3-adrenergen Rezeptoragonisten) zur Behandlung seines OAB-Symptoms behandelt. „Nicht angemessen behandelt“ ist definiert als: Eine unzureichende Reaktion nach mindestens 4 Wochen OAB-Medikation(en) in einer zugelassenen optimierten Dosis(en), d. h. der Proband ist trotz Medikation(en) gegen OAB immer noch inkontinent; oder einschränkende Nebenwirkungen (d. h. Bedingung, dass der Proband die Dosierung reduziert oder das Medikament aufgrund von Nebenwirkungen nach mindestens 2 Wochen OAB-Medikament(en) mit einer zugelassenen optimierten Dosis(en) abgesetzt hat).

• Proband, der im 3-tägigen Blasentagebuch des Probanden, das während der Screening-Phase ausgefüllt wurde, alle der folgenden Erfahrungen macht:

  1. >= 3 Episoden von Harndranginkontinenz, mit nicht mehr als einem Tag ohne Dranginkontinenz
  2. Harnfrequenz (definiert als durchschnittlich >= 8 Miktionen [Toilettenentleerung] pro Tag, d. h. insgesamt >= 24 Miktionen)
• Das Subjekt ist bereit, eine saubere intermittierende Katheterisierung (CIC) zu verwenden, um Urin abzulassen, wenn dies vom Ermittler (oder Unterermittler) als notwendig erachtet wird.
• Körpergewicht >=40 Kilogramm (kg) beim Screening.

• Männchen oder Weibchen:

  1. Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen die folgenden Verhütungsanforderungen vom Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum Studienende erfüllen:

     • Vasektomie mit Nachweis einer Azoospermie.
     • Verwendung eines Kondoms für Männer plus Partner einer der folgenden Verhütungsoptionen: Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem, das die Wirksamkeitskriterien der Standardarbeitsanweisung (SOP) erfüllt, einschließlich einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben; oder orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder Gestagen allein.

     Diese erlaubten Verhütungsmethoden sind nur wirksam, wenn sie konsequent, korrekt und in Übereinstimmung mit der Produktkennzeichnung angewendet werden. Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie diese Verhütungsmethoden richtig anzuwenden sind.

  2. Weibliche Probanden sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger sind (wie durch einen negativen Urin- oder Serumtest auf humanes Choriongonadotropin [hCG] bestätigt), nicht stillen und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

     • Nicht reproduktives Potenzial definiert als: Prämenopausale Frauen mit einer der folgenden Eigenschaften: Dokumentierte Tubenligatur, dokumentiertes hysteroskopisches Tubenverschlussverfahren mit anschließender Bestätigung des bilateralen Tubenverschlusses, Hysterektomie, dokumentierte bilaterale Oophorektomie.

     Postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT absetzen, um den postmenopausalen Status vor der Studieneinschreibung bestätigen zu können.

     • Reproduktives Potenzial und stimmt zu, ab 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation und bis zu einer der unten in der GlaxoSmithKline (GSK) Modified List of Highly Effective Methods for Avoidance Pregnancy in Females of Reproductive Potential (FRP) aufgeführten Optionen zu folgen den Studienausgang. Diese Liste hochwirksamer Methoden (in Japan zugelassen) ist unten aufgeführt und gilt nicht für FRP mit gleichgeschlechtlichen Partnern, wenn dies ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist, oder für Personen, die von Penis-Vaginal abstinent sind und dies auch weiterhin tun werden Geschlechtsverkehr auf einer langfristigen und anhaltenden Basis: Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem, das die SOP-Wirksamkeitskriterien erfüllt, einschließlich einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben; Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder Gestagen allein; Sterilisation des männlichen Partners mit Dokumentation der Azoospermie vor dem Eintritt der weiblichen Testperson in die Studie, und dieser Mann ist der einzige Partner für diese Testperson.

     Diese erlaubten Verhütungsmethoden sind nur wirksam, wenn sie konsequent, korrekt und in Übereinstimmung mit der Produktkennzeichnung angewendet werden. Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie diese Verhütungsmethoden richtig anzuwenden sind.

• Der Proband hat eine unterschriebene Einverständniserklärung abgegeben, einschließlich der Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen, die im Einwilligungsformular und in diesem Protokoll aufgeführt sind (z. B. Benutzung der Toilette ohne Hilfe, Ausfüllen von Blasentagebüchern und Fragebögen, ist in der Lage, Messungen des pro Miktion ausgeschiedenen Volumens über einen Zeitraum von 24 -Stunden-Zeitraum, und nehmen Sie nach Meinung des Prüfarztes (oder Unterprüfarztes) an allen Studienbesuchen teil.

Ausschlusskriterien:

• Das Subjekt hat Symptome von OAB aus bekannten neurologischen Gründen (z. B. Rückenmarksverletzung, Multiple Sklerose, Schlaganfall, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit usw.)
• Das Subjekt hat eine Dominanz von Belastungsinkontinenz, die durch die Vorgeschichte des Subjekts bestimmt wird.

• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte oder Hinweise auf andere Krankheiten, funktionelle Anomalien oder Blasenoperationen als OAB, die die Blasenfunktion beeinträchtigt haben können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Blasensteine ​​(einschließlich Blasensteinoperation) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder bestätigtes Auftreten von Blasensteinen in der Screening-Phase
  2. Operation (einschließlich minimal-invasiver Chirurgie) innerhalb von 1 Jahr nach dem Screening auf Belastungsinkontinenz oder Beckenorganprolaps
  3. Aktuelle Verwendung eines Elektrostimulations-/Neuromodulationsgeräts zur Behandlung von Harninkontinenz. Hinweis: Die Verwendung eines implantierbaren Geräts ist innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Screeningphase und während des gesamten Studienzeitraums verboten. Die Verwendung externer Geräte ist innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Screening-Phase verboten
  4. Geschichte der interstitiellen Zystitis, nach Meinung des Prüfers (oder Unterprüfers)
  5. Früherer oder aktueller Nachweis einer Hämaturie aufgrund einer urologischen/nierenpathologischen oder nicht untersuchten Hämaturie. Probanden mit untersuchter Hämaturie können an der Studie teilnehmen, wenn eine urologische/renale Pathologie vom Prüfarzt (oder Unterprüfarzt) zur Zufriedenheit ausgeschlossen wurde.
  6. Frühere oder aktuelle Vorgeschichte von Blasenkrebs oder anderen malignen Urothelerkrankungen, positives Ergebnis der Urinzytologie oder nicht untersuchte verdächtige Urinzytologieergebnisse in der Screening-Phase. Verdächtige zytologische Anomalien im Urin erfordern, dass Blasenkrebs oder andere maligne Urothelerkrankungen zur Zufriedenheit des Prüfarztes gemäß der örtlichen Praxis ausgeschlossen wurden.
  7. Eine aktive Genitalinfektion, außer Genitalwarzen, entweder gleichzeitig oder innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening
  8. Männlich mit früherer oder aktueller Diagnose von Prostatakrebs oder einem Wert des prostataspezifischen Antigens (PSA) von > 10 Nanogramm (ng) / ml beim Screening. Bei Probanden mit einem PSA-Wert von >= 4 ng/mL, aber <= 10 ng/mL muss Prostatakrebs zur Zufriedenheit des Prüfarztes (oder Unterprüfarztes) gemäß der örtlichen Praxis ausgeschlossen werden.
  9. Nachweis einer Obstruktion der Harnröhre und/oder des Blasenausgangs nach Meinung des Prüfarztes (oder Unterprüfarztes)
• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von 2 oder mehr Harnwegsinfektionen (HWI) innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Behandlungsphase 1 (Woche 0) oder aktuelle Verabreichung von prophylaktischen Antibiotika zur Vorbeugung chronischer HWI
• Der Proband hat zu Beginn der Behandlungsphase 1 (Woche 0) einen positiven Urinteststreifen-Reagenzstreifentest für Nitrite oder Leukozytenesterase oder die vom Prüfarzt (oder Unterprüfarzt) als UTI angesehen werden.
• Das Subjekt hat beim Screening einen Serum-Kreatininspiegel > das 2-fache der Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Alaninaminotransferase (ALT) > 2xULN; und Bilirubin > 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %) beim Screening ist.

• Das Subjekt hat eine aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine ​​oder einer anderweitig stabilen chronischen Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes). Anmerkungen:

  1. Eine stabile chronische Lebererkrankung sollte im Allgemeinen durch das Fehlen von Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus- oder Magenvarizen oder anhaltender Gelbsucht oder Zirrhose definiert werden
  2. Chronisch stabile Hepatitis B und C (z. B. Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] oder positives Testergebnis für Hepatitis-C-Antikörper [HCVAb] innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung) sind akzeptabel, wenn der Proband ansonsten die Zulassungskriterien erfüllt

• Korrigiertes QT (QTc) > 450 Millisekunden (ms) oder QTc > 480 ms bei Patienten mit Schenkelblock aus dem Ergebnis des Elektrokardiogramms (EKG) beim Screening. Anmerkungen:

  1. QTc ist das herzfrequenzkorrigierte QT-Intervall gemäß der Formel von Bazett (QTcB), der Formel von Fridericia (QTcF) und/oder einer anderen Methode, maschinell gelesen oder manuell überlesen
  2. Die spezifische Formel, die verwendet wird, um die Eignung und den Abbruch für ein einzelnes Fach zu bestimmen, sollte vor Beginn der Studie festgelegt werden. Mit anderen Worten, es können nicht mehrere verschiedene Formeln verwendet werden, um das QTc für einen einzelnen Probanden zu berechnen und dann der niedrigste QTc-Wert, der verwendet wird, um den Probanden in die Studie aufzunehmen oder aus der Studie auszuschließen
• Das Subjekt hat Hämophilie oder andere Gerinnungsfaktormängel oder -störungen, die eine Blutungsdiathese verursachen.
• Der Proband erhielt innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Screeningphase Anticholinergika, Beta-3-adrenerge Rezeptoragonisten oder andere Medikamente oder Therapien zur Behandlung von OAB-Symptomen, einschließlich Nykturie.
• Das Subjekt wurde innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Behandlungsphase 1 (Woche 0) mit einem intravesikalen pharmakologischen Mittel (z. B. Capsaicin, Resiniferatoxin) gegen OAB-Symptome behandelt.
• Das Subjekt hat früher oder aktuell eine Botulinumtoxin-Therapie eines beliebigen Serotyps zur Behandlung eines urologischen Zustands angewendet.
• Das Subjekt hat innerhalb von 12 Wochen vor Beginn der Behandlungsphase 1 (Woche 0) oder der aktuellen Anwendung eine Botulinumtoxin-Therapie eines beliebigen Serotyps für einen nicht-urologischen Zustand oder eine Schönheitspflege verwendet.
• Das Subjekt wurde gegen Botulinumtoxin eines beliebigen Serotyps immunisiert.
• Das Subjekt darf 3 Tage vor Beginn der Behandlungsphase 1 (Woche 0) keine gerinnungshemmende oder gerinnungshemmende Therapie oder Medikamente mit gerinnungshemmender Wirkung zurückhalten. Einige Medikamente müssen nach klinischem Ermessen des Prüfarztes (oder Unterprüfarztes) möglicherweise für > 3 Tage ausgesetzt werden.
• Das Subjekt hat 1 bis 3 Tage vor Beginn der Behandlungsphase 1 (Woche 0) keine geeignete antibiotische Medikation eingeleitet.
• Das Subjekt verwendet CIC oder Verweilkatheter, um seine Harninkontinenz zu behandeln.
• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente, Medikamente, die in der Studie verwendet werden (einschließlich Anästhesie) oder deren Bestandteile oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Meinung des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren.
• Das Subjekt hat einen medizinischen Zustand, der es bei Exposition gegenüber GSK1358820 einem erhöhten Risiko aussetzen könnte, einschließlich diagnostizierter Myasthenia gravis, Eaton-Lambert-Syndrom oder amyotropher Lateralsklerose.
• Frauen, die während der Studie schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen.
• Das Subjekt hat in der Screening-Phase ein PVR-Urinvolumen von > 100 ml. Die PVR-Messung kann einmal wiederholt werden; Der Proband ist auszuschließen, wenn die wiederholte Messung über 100 ml liegt.
• Das Subjekt hatte innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening eine Harnretention oder ein erhöhtes PVR-Urinvolumen, das mit einer Intervention (z. B. Katheterisierung) behandelt wurde. Miktionsschwierigkeiten als Folge chirurgischer Eingriffe, die innerhalb von 24 Stunden behoben werden, sind nicht ausgeschlossen.
• Das Subjekt hat ein 24-Stunden-Gesamtvolumen an ausgeschiedenem Urin von > 3000 ml Urin, der über 24 aufeinanderfolgende Stunden während des 3-tägigen Sammelzeitraums für das Blasentagebuch in der Screening-Phase gesammelt wurde.
• Das Subjekt nimmt derzeit an einer anderen therapeutischen Studie teil oder hat zuvor innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Screening-Phase daran teilgenommen.
• Der Proband hat einen Zustand oder eine Situation, die nach Ansicht des Prüfarztes (oder Unterprüfarztes) den Probanden einem erheblichen Risiko aussetzen, die Studienergebnisse verfälschen oder die Teilnahme des Probanden an der Studie erheblich beeinträchtigen können.