Natriumthiosulfat for at bevare hjertefunktionen i STEMI (GIPS-IV)

Introduktion og begrundelse:

På trods af de seneste fremskridt inden for behandling resulterer akut myokardieinfarkt (AMI) ofte i permanent myokardieskade, hvilket medfører en øget risiko for uønsket hjerteombygning, nedsat hjertefunktion og udvikling af hjertesvigt. Nedsat hjertefunktion efter PPCI er forbundet med nedsat prognose. Ud over PPCI omfatter hjørnestenene i farmakologisk behandling af myokardieinfarkt (MI); (1) behandling direkte mod blodkoagulation med blodpladeaggregationshæmmere, (2) kolesterolsænkende behandling med statiner; (3) sympathicus-hæmning ved beta-blokkerbehandling; og (4) inhibitorer af renin-angiotensin-aldosteron-systemet. Disse terapier blev med succes implementeret i løbet af de sidste årtier og resulterede i væsentlige forbedringer af prognosen efter AMI.

Selvom rettidig PPCI har en enorm fordel ved AMI, anses ikke kun iskæmi, men også selve reperfusionen for at forårsage myokardieskade og kardiomyocytdød. Dette fænomen omtales som "iskæmisk reperfusionsskade" i litteraturen og er forårsaget af den pludselige genoprettelse af blodgennemstrømningen og dens ledsagende intracellulære surhedsgrad (pH) ændring og calciumoverbelastning, cardiomyocythyperkontraktur, myokardiebetændelse, oxidativ stressgenerering og mitokondriel permeabilitetsovergangspore åbning. Reduktion af iskæmisk reperfusionsskade forventes at reducere infarktstørrelsen yderligere, mindske uønsket hjerteombygning og forbedre hjertefunktionen såvel som det kliniske resultat.

Efterforskerne forventer en væsentlig gavnlig effekt af H2S til forebyggelse af iskæmisk reperfusionsskade. H2S er den tredje endogene gasformige transmitter ved siden af ​​carbonmonoxid (CO) og nitrogenoxid (NO) og er involveret som en fysiologisk mediator i adskillige organ- og vævsprocesser i kroppen. H2S syntetiseres endogent af enzymatiske og ikke-enzymatiske veje. En ikke-enzymatisk vej er ved den reduktive reaktion med thiosulfat, hvor pyruvat fungerer som en hydrogendonor. Thiosulfat fungerer selv som et mellemprodukt i svovlmetabolismen af ​​cystein og er kendt som en metabolit af H2S og er på den måde også i stand til at producere H2S, især under hypoxiske forhold.

H2S har vist sig at beskytte mod myokardieiskæmi-reperfusionsskade i forskellige eksperimentelle dyremodeller; for eksempel. det reducerer infarktstørrelsen og apoptose og dæmper hjertefunktionen. Hæmning af leukocyt-endotelcelle-interaktioner, neutralisering af reaktive oxygenarter (ROS) og reduktion af apoptotisk signalering er de foreslåede som yderligere mekanismer, der ligger til grund for den kardiobeskyttende effekt af H2S. H2S har vist sig at svække myokardieiskæmi-reperfusion i cellulære, gnavere og svinedyrsmodeller. H2S kan sikkert administreres intravenøst ​​som STS til mennesker. STS er blevet påvist at afgifte cyanidforgiftning i 1895 hos hunde, er brugt til mennesker siden 1933 til behandling af cyanidforgiftning, er siden firserne brugt til behandling af karforkalkninger ved nyresygdom i slutstadiet og bruges til at forebygge toksicitet af cisplatin behandling. For nylig har undersøgelser vist, at STS kan forsinke progressionen af ​​kranspulsåreforkalkning hos hæmodialysepatienter. Formålet med GIPS-IV-studiet er at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​STS sammenlignet med placebobehandling på myokardieinfarktstørrelse hos patienter med STEMI, der gennemgår PPCI i et dobbeltblindt randomiseret kontrolleret klinisk forsøg.

Studere design:

GIPS-IV forsøget er et multicenter, randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindt forsøg. I alt 380 patienter med en første STEMI vil blive inkluderet. Alle patienter vil blive tilfældigt tildelt i forholdet 1:1 til at modtage STS (12,5 mg iv) eller matchende placebo. Studiemedicin vil blive administreret to gange. Den første dosis af undersøgelsesmedicin vil blive administreret umiddelbart efter kontrol af inklusions- og eksklusionskriterier og opnåelse af mundtligt informeret samtykke på cath-lab. Den anden dosis af undersøgelsesmedicin vil blive administreret 6 timer senere på Coronary Care Unit (CCU). Undersøgelsen vil finde sted på University Medical Center of Groningen (UMCG), University Medical Center Utrecht (UMCU) og Treant Scheper hospital i Emmen, alle højvolumencentre med erfaring i pleje og forskning af patienter med STEMI. Det primære endepunkt vil være baseret på infarktstørrelse målt ved sen gadolinium-forstærkende hjertemagnetisk resonansbilleddannelse (LGE CMR)-billeddannelse 4 måneder efter STEMI, en periode, hvor ombygningen af ​​hjertet forventes at være afsluttet. LGE CMR-billeddannelse er en velkendt, valideret og yderst reproducerbar teknik. Samlet opfølgningsvarighed af GIPS-IV forsøget er 2 år.