Tiosulfato de sodio para preservar la función cardíaca en STEMI (GIPS-IV)

Introducción y justificación:

A pesar de los recientes avances en el tratamiento, el infarto agudo de miocardio (IAM) con frecuencia da como resultado una lesión miocárdica permanente que impone un mayor riesgo de remodelación cardíaca adversa, disminución de la función cardíaca y desarrollo de insuficiencia cardíaca. La disminución de la función cardíaca después de la ICPP se asocia con un peor pronóstico. Además de la ICPP, los pilares del tratamiento farmacológico del infarto de miocardio (IM) incluyen; (1) tratamiento directo contra la coagulación de la sangre con inhibidores de la agregación plaquetaria, (2) tratamiento para reducir el colesterol con estatinas; (3) inhibición del sistema simpático por tratamiento con betabloqueantes; y (4) inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Estas terapias se implementaron con éxito en las últimas décadas y dieron como resultado mejoras sustanciales en el pronóstico después del IAM.

Aunque la ICPP oportuna tiene un enorme beneficio en el IAM, se considera que no solo la isquemia, sino también la reperfusión en sí, causa daño miocárdico y muerte de los cardiomiocitos. Este fenómeno se denomina "lesión por reperfusión por isquemia" en la literatura y es causado por la restauración repentina del flujo sanguíneo y el cambio de acidez intracelular (pH) que lo acompaña y la sobrecarga de calcio, la hipercontractura de los cardiomiocitos, la inflamación del miocardio, la generación de estrés oxidativo y el poro de transición de la permeabilidad mitocondrial. apertura. Se espera que la reducción de la lesión por reperfusión por isquemia disminuya aún más el tamaño del infarto, disminuya la remodelación cardíaca adversa y mejore la función cardíaca, así como el resultado clínico.

Los investigadores esperan un efecto beneficioso sustancial del H2S en la prevención de la lesión por reperfusión por isquemia. El H2S es el tercer transmisor gaseoso endógeno después del monóxido de carbono (CO) y el óxido nítrico (NO) y está involucrado como mediador fisiológico en varios procesos de órganos y tejidos del cuerpo. El H2S se sintetiza endógenamente por vías enzimáticas y no enzimáticas. Una vía no enzimática es la reacción reductora con tiosulfato, actuando el piruvato como donante de hidrógeno. El tiosulfato en sí mismo actúa como un intermediario en el metabolismo del azufre de la cisteína y es conocido como un metabolito de H2S y, de esa manera, también es capaz de producir H2S, especialmente en condiciones hipóxicas.

Se ha demostrado que H2S protege contra la lesión por reperfusión de isquemia miocárdica en varios modelos animales experimentales; p.ej. reduce el tamaño del infarto y la apoptosis y atenúa la función cardíaca. La inhibición de las interacciones de las células endoteliales de los leucocitos, la neutralización de las especies reactivas de oxígeno (ROS) y la reducción de la señalización apoptótica son los mecanismos sugeridos que subyacen al efecto cardioprotector del H2S. Se ha demostrado que el H2S atenúa la reperfusión de la isquemia miocárdica en modelos animales celulares, de roedores y porcinos. El H2S se puede administrar de forma segura por vía intravenosa como STS a humanos. Se ha demostrado que STS desintoxica el envenenamiento por cianuro en 1895 en perros, se usa en humanos desde 1933 para el tratamiento de la intoxicación por cianuro, se usa desde los años ochenta para el tratamiento de calcificaciones vasculares en la enfermedad renal en etapa terminal y se usa para prevenir la toxicidad de tratamiento con cisplatino. Más recientemente, los estudios han demostrado que el STS puede retrasar la progresión de la calcificación de la arteria coronaria en pacientes en hemodiálisis. El objetivo del ensayo GIPS-IV es evaluar la eficacia y la seguridad de STS en comparación con el tratamiento con placebo en el tamaño del infarto de miocardio en pacientes con STEMI sometidos a ICPP en un ensayo clínico controlado aleatorio doble ciego.

Diseño del estudio:

El ensayo GIPS-IV es un ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego. Se incluirán un total de 380 pacientes que presenten un primer IAMCEST. Todos los pacientes serán asignados al azar, en una proporción de 1:1, para recibir STS (12,5 mg iv) o un placebo equivalente. La medicación del estudio se administrará dos veces. La primera dosis de la medicación del estudio se administrará inmediatamente después de comprobar los criterios de inclusión y exclusión y de obtener el consentimiento informado verbal en el laboratorio de cateterismo. La segunda dosis de la medicación del estudio se administrará 6 horas después, en la Unidad de Cuidados Coronarios (UCC). El estudio se llevará a cabo en el Centro Médico Universitario de Groningen (UMCG), el Centro Médico Universitario de Utrecht (UMCU) y el hospital Treant Scheper en Emmen, todos centros de alto volumen con experiencia en atención e investigación de pacientes con STEMI. El criterio principal de valoración se basará en el tamaño del infarto medido por imágenes de resonancia magnética cardíaca con realce tardío de gadolinio (LGE CMR) 4 meses después de STEMI, un período en el que se espera que se complete la remodelación del corazón. LGE CMR-imaging es una técnica bien reconocida, validada y altamente reproducible. La duración total del seguimiento del ensayo GIPS-IV es de 2 años.