Natriumthiosulfat zur Aufrechterhaltung der Herzfunktion bei STEMI (GIPS-IV)

Einleitung und Begründung:

Trotz der jüngsten Fortschritte in der Behandlung führt ein akuter Myokardinfarkt (AMI) häufig zu einer dauerhaften Myokardschädigung, die ein erhöhtes Risiko für eine nachteilige Herzumformung, eine verminderte Herzfunktion und die Entwicklung einer Herzinsuffizienz mit sich bringt. Eine verminderte Herzfunktion nach PPCI ist mit einer verschlechterten Prognose verbunden. Neben PPCI gehören zu den Eckpfeilern der pharmakologischen Behandlung des Myokardinfarkts (MI): (1) Behandlung direkt gegen die Blutgerinnung mit Thrombozytenaggregationshemmern, (2) cholesterinsenkende Behandlung mit Statinen; (3) Sympathikushemmung durch Betablockerbehandlung; und (4) Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Diese Therapien wurden in den letzten Jahrzehnten erfolgreich implementiert und führten zu erheblichen Verbesserungen der Prognose nach AMI.

Obwohl eine rechtzeitige PPCI bei AMI einen enormen Vorteil hat, wird nicht nur die Ischämie, sondern auch die Reperfusion selbst als Ursache für eine Myokardschädigung und den Tod von Kardiomyozyten angesehen. Dieses Phänomen wird in der Literatur als "Ischämie-Reperfusionsschädigung" bezeichnet und wird durch die plötzliche Wiederherstellung des Blutflusses und die damit einhergehende Änderung des intrazellulären Säuregehalts (pH) und Calciumüberlastung, Kardiomyozyten-Hyperkontraktur, myokardiale Entzündung, Erzeugung von oxidativem Stress und mitochondriale Permeabilitätsübergangspore verursacht Öffnung. Es wird erwartet, dass die Verringerung der Ischämie-Reperfusionsschädigung die Infarktgröße weiter verringert, die nachteilige Herzumformung verringert und die Herzfunktion sowie das klinische Ergebnis verbessert.

Die Forscher erwarten eine beträchtliche vorteilhafte Wirkung von H2S bei der Verhinderung von Ischämie-Reperfusionsschäden. H2S ist neben Kohlenmonoxid (CO) und Stickstoffmonoxid (NO) der dritte endogene gasförmige Überträger und ist als physiologischer Mediator an mehreren Körperorgan- und Gewebeprozessen beteiligt. H2S wird endogen durch enzymatische und nicht-enzymatische Wege synthetisiert. Ein nicht-enzymatischer Weg ist die reduktive Reaktion mit Thiosulfat, wobei Pyruvat als Wasserstoffdonor wirkt. Thiosulfat selbst fungiert als Zwischenprodukt im Schwefelstoffwechsel von Cystein und ist als Metabolit von H2S bekannt und auf diese Weise auch in der Lage, H2S zu produzieren, insbesondere unter hypoxischen Bedingungen.

Es wurde gezeigt, dass H2S in verschiedenen experimentellen Tiermodellen vor myokardialer Ischämie-Reperfusionsschädigung schützt; z.B. es reduziert die Infarktgröße und Apoptose und dämpft die Herzfunktion. Als zusätzliche Mechanismen, die der kardioprotektiven Wirkung von H2S zugrunde liegen, werden die Hemmung von Wechselwirkungen zwischen Leukozyten-Endothelzellen, die Neutralisierung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und die Reduzierung von apoptotischen Signalen vorgeschlagen. Es wurde gezeigt, dass H2S die Myokardischämie-Reperfusion in Zell-, Nagetier- und Schweinetiermodellen abschwächt. H2S kann Menschen sicher intravenös als STS verabreicht werden. STS wurde 1895 bei Hunden zur Entgiftung von Cyanidvergiftungen nachgewiesen, wird beim Menschen seit 1933 zur Behandlung von Cyanidvergiftungen eingesetzt, wird seit den achtziger Jahren zur Behandlung von Gefäßverkalkungen bei Nierenerkrankungen im Endstadium eingesetzt und wird zur Vorbeugung von Toxizität eingesetzt Cisplatin-Behandlung. Neuere Studien haben gezeigt, dass STS das Fortschreiten der Verkalkung der Koronararterien bei Hämodialysepatienten verzögern kann. Das Ziel der GIPS-IV-Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von STS im Vergleich zur Placebobehandlung in Bezug auf die Myokardinfarktgröße bei Patienten mit STEMI, die sich einer PPCI in einer doppelblinden, randomisierten, kontrollierten klinischen Studie unterziehen.

Studiendesign:

Die GIPS-IV-Studie ist eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie. Insgesamt werden 380 Patienten mit einem ersten STEMI eingeschlossen. Alle Patienten werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 entweder STS (12,5 mg iv) oder einem passenden Placebo zugeteilt. Die Studienmedikation wird zweimal verabreicht. Die erste Dosis der Studienmedikation wird unmittelbar nach Überprüfung der Einschluss- und Ausschlusskriterien und Einholung der mündlichen Einverständniserklärung im Katheterlabor verabreicht. Die zweite Dosis der Studienmedikation wird 6 Stunden später auf der Coronary Care Unit (CCU) verabreicht. Die Studie wird am Universitätsklinikum Groningen (UMCG), dem Universitätsklinikum Utrecht (UMCU) und dem Treant-Scheper-Krankenhaus in Emmen durchgeführt, alles hochvolumige Zentren mit Erfahrung in der Versorgung und Forschung von Patienten mit STEMI. Der primäre Endpunkt basiert auf der Infarktgröße, gemessen durch späte Gadolinium-Enhancement-Herz-Magnetresonanztomographie (LGE CMR)-Bildgebung 4 Monate nach STEMI, einem Zeitraum, in dem der Umbau des Herzens voraussichtlich abgeschlossen sein wird. Die LGE CMR-Bildgebung ist eine anerkannte, validierte und hochgradig reproduzierbare Technik. Die gesamte Nachbeobachtungsdauer der GIPS-IV-Studie beträgt 2 Jahre.