Natriumthiosulfaat om de hartfunctie in STEMI te behouden (GIPS-IV)

Inleiding en redenering:

Ondanks de recente vorderingen in de behandeling, resulteert een acuut myocardinfarct (AMI) vaak in blijvend myocardletsel, wat een verhoogd risico met zich meebrengt voor ongunstige cardiale remodellering, verminderde hartfunctie en de ontwikkeling van hartfalen. Verminderde hartfunctie na PPCI wordt in verband gebracht met een slechte prognose. Naast PPCI omvatten de hoekstenen van de farmacologische behandeling van myocardinfarct (MI); (1) behandeling direct tegen bloedstolling met plaatjesaggregatieremmers, (2) cholesterolverlagende behandeling met statines; (3) sympathicusremming door behandeling met bètablokkers; en (4) remmers van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem. Deze therapieën werden de afgelopen decennia met succes geïmplementeerd en resulteerden in substantiële verbeteringen van de prognose na een AMI.

Hoewel tijdige PPCI een enorm voordeel heeft bij AMI, wordt aangenomen dat niet alleen ischemie, maar ook reperfusie zelf myocardbeschadiging en cardiomyocytensterfte veroorzaakt. Dit fenomeen wordt in de literatuur "ischemie-reperfusieletsel" genoemd en wordt veroorzaakt door het plotselinge herstel van de bloedstroom en de daarmee gepaard gaande verandering van de intracellulaire zuurgraad (pH) en calciumoverbelasting, hypercontractuur van cardiomyocyten, myocardiale ontsteking, generatie van oxidatieve stress en mitochondriale permeabiliteitstransitieporie opening. Het verminderen van ischemie-reperfusieletsel zal naar verwachting de grootte van het infarct verder verkleinen, nadelige cardiale remodellering verminderen en de hartfunctie en de klinische uitkomst verbeteren.

De onderzoekers verwachten een substantieel gunstig effect van H2S bij het voorkomen van ischemie-reperfusieschade. H2S is de derde endogene gastransmitter naast koolmonoxide (CO) en stikstofmonoxide (NO) en is als fysiologische mediator betrokken bij verschillende lichaams-, orgaan- en weefselprocessen. H2S wordt endogeen gesynthetiseerd via enzymatische en niet-enzymatische routes. Een niet-enzymatische route is door de reductieve reactie met thiosulfaat, waarbij pyruvaat als waterstofdonor fungeert. Thiosulfaat zelf fungeert als tussenproduct in het zwavelmetabolisme van cysteïne en staat bekend als een metaboliet van H2S en kan op die manier ook H2S produceren, vooral onder hypoxische omstandigheden.

Van H2S is aangetoond dat het beschermt tegen myocardiale ischemie-reperfusieschade in verschillende experimentele diermodellen; bijv. het vermindert de infarctgrootte en apoptose en verzwakt de hartfunctie. Remming van leukocyten-endotheelcelinteracties, neutralisatie van reactieve zuurstofspecies (ROS) en de vermindering van apoptotische signalering worden gesuggereerd als aanvullende mechanismen die ten grondslag liggen aan het cardioprotectieve effect van H2S. Van H2S is aangetoond dat het myocardiale ischemie-reperfusie verzwakt in cellulaire, knaagdieren- en varkensdiermodellen. H2S kan veilig intraveneus als STS aan mensen worden toegediend. Van STS is in 1895 aangetoond dat het cyanidevergiftiging bij honden ontgift, het wordt sinds 1933 bij mensen gebruikt voor de behandeling van cyanide-intoxicatie, wordt sinds de jaren tachtig gebruikt voor de behandeling van vasculaire calcificaties bij nierziekte in het eindstadium en wordt gebruikt om toxiciteit van behandeling met cisplatine. Meer recentelijk hebben onderzoeken aangetoond dat STS de progressie van kransslagaderverkalking bij hemodialysepatiënten kan vertragen. Het doel van de GIPS-IV-studie is om de werkzaamheid en veiligheid van STS te evalueren in vergelijking met placebobehandeling op de grootte van het myocardinfarct bij patiënten met STEMI die PPCI ondergaan in een dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie.

Studie opzet:

De GIPS-IV-studie is een multicenter, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie. In totaal zullen 380 patiënten met een eerste STEMI worden opgenomen. Alle patiënten zullen willekeurig worden toegewezen, in een verhouding van 1:1, om STS (12,5 mg iv) of een bijpassende placebo te krijgen. Studiemedicatie wordt tweemaal toegediend. De eerste dosis studiemedicatie wordt toegediend onmiddellijk na controle van de inclusie- en exclusiecriteria en het verkrijgen van mondelinge geïnformeerde toestemming in het katheterisatielab. De tweede dosis studiemedicatie wordt 6 uur later toegediend op de Coronary Care Unit (CCU). Het onderzoek vindt plaats in het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG), Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU) en Treant Scheper ziekenhuis in Emmen, alle hoogvolume centra met ervaring in zorg en onderzoek van patiënten met STEMI. Het primaire eindpunt zal gebaseerd zijn op de grootte van het infarct zoals gemeten door late gadolinium-enhancement cardiale magnetische resonantie beeldvorming (LGE CMR)-beeldvorming 4 maanden na STEMI, een periode waarin de remodellering van het hart naar verwachting voltooid zal zijn. LGE CMR-imaging is een algemeen erkende, gevalideerde en zeer reproduceerbare techniek. De totale follow-upduur van de GIPS-IV-studie is 2 jaar.