Thiosulfate de sodium pour préserver la fonction cardiaque dans le STEMI (GIPS-IV)

Présentation et justification :

Malgré les progrès récents en matière de traitement, l'infarctus aigu du myocarde (IAM) entraîne fréquemment des lésions myocardiques permanentes imposant un risque accru de remodelage cardiaque indésirable, de diminution de la fonction cardiaque et de développement d'une insuffisance cardiaque. Une diminution de la fonction cardiaque après PPCI est associée à un mauvais pronostic. En plus du PPCI, les pierres angulaires du traitement pharmacologique de l'infarctus du myocarde (IM) comprennent ; (1) traitement direct contre la coagulation sanguine avec des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, (2) traitement hypocholestérolémiant avec des statines ; (3) inhibition du sympathicus par un traitement bêta-bloquant ; et (4) des inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone. Ces thérapies ont été mises en œuvre avec succès au cours des dernières décennies et ont entraîné des améliorations substantielles du pronostic après IAM.

Bien que la PPCI opportune ait un énorme avantage dans l'IAM, non seulement l'ischémie mais aussi la reperfusion elle-même sont considérées comme causant des lésions myocardiques et la mort des cardiomyocytes. Ce phénomène est appelé « lésion de reperfusion d'ischémie » dans la littérature et est causé par la restauration soudaine du flux sanguin et le changement d'acidité intracellulaire (pH) qui l'accompagne et la surcharge en calcium, l'hypercontracture des cardiomyocytes, l'inflammation du myocarde, la génération de stress oxydatif et le pore de transition de la perméabilité mitochondriale. ouverture. La réduction des lésions d'ischémie-reperfusion devrait réduire davantage la taille de l'infarctus, diminuer le remodelage cardiaque indésirable et améliorer la fonction cardiaque ainsi que les résultats cliniques.

Les chercheurs s'attendent à un effet bénéfique substantiel du H2S dans la prévention des lésions d'ischémie-reperfusion. Le H2S est le troisième transmetteur gazeux endogène après le monoxyde de carbone (CO) et l'oxyde nitrique (NO) et est impliqué en tant que médiateur physiologique dans plusieurs processus d'organes et de tissus du corps. L'H2S est synthétisé de manière endogène par des voies enzymatiques et non enzymatiques. Une voie non enzymatique est la réaction réductrice avec le thiosulfate, le pyruvate agissant comme donneur d'hydrogène. Le thiosulfate lui-même agit comme un intermédiaire dans le métabolisme du soufre de la cystéine et est connu comme un métabolite de H2S et de cette manière également capable de produire du H2S, en particulier dans des conditions hypoxiques.

Il a été démontré que le H2S protège contre les lésions de reperfusion d'ischémie myocardique dans divers modèles animaux expérimentaux ; par exemple. il réduit la taille de l'infarctus et l'apoptose et atténue la fonction cardiaque. L'inhibition des interactions des cellules endothéliales leucocytaires, la neutralisation des espèces réactives de l'oxygène (ROS) et la réduction de la signalisation apoptotique sont suggérées comme mécanismes supplémentaires sous-tendant l'effet cardioprotecteur du H2S. Il a été démontré que le H2S atténue la reperfusion de l'ischémie myocardique dans des modèles cellulaires, de rongeurs et d'animaux porcins. Le H2S peut être administré en toute sécurité par voie intraveineuse sous forme de STS aux humains. Il a été démontré que le STS détoxifie l'empoisonnement au cyanure en 1895 chez les chiens, est utilisé chez l'homme depuis 1933 pour le traitement de l'intoxication au cyanure, est utilisé depuis les années 80 pour le traitement des calcifications vasculaires dans l'insuffisance rénale terminale et est utilisé pour prévenir la toxicité de traitement au cisplatine. Plus récemment, des études ont montré que le STS peut retarder la progression de la calcification de l'artère coronaire chez les patients hémodialysés. L'objectif de l'essai GIPS-IV est d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du STS par rapport au traitement placebo sur la taille de l'infarctus du myocarde chez les patients présentant un STEMI subissant une PPCI dans un essai clinique contrôlé randomisé en double aveugle.

Étudier le design:

L'essai GIPS-IV est un essai multicentrique, randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle. Au total, 380 patients présentant un premier STEMI seront inclus. Tous les patients seront assignés au hasard, selon un rapport 1:1, pour recevoir du STS (12,5 mg iv) ou un placebo correspondant. Le médicament de l'étude sera administré deux fois. La première dose du médicament à l'étude sera administrée immédiatement après vérification des critères d'inclusion et d'exclusion et obtention du consentement éclairé verbal au laboratoire de cathétérisme. La deuxième dose du médicament à l'étude sera administrée 6 heures plus tard, à l'unité de soins coronariens (USC). L'étude aura lieu au Centre médical universitaire de Groningue (UMCG), au Centre médical universitaire d'Utrecht (UMCU) et à l'hôpital Treant Scheper d'Emmen, tous des centres à haut volume ayant une expérience dans les soins et la recherche de patients atteints de STEMI. Le critère d'évaluation principal sera basé sur la taille de l'infarctus telle que mesurée par l'imagerie par résonance magnétique cardiaque (LGE CMR) tardive avec amélioration du gadolinium 4 mois après STEMI, une période au cours de laquelle le remodelage du cœur devrait être terminé. L'imagerie CMR LGE est une technique reconnue, validée et hautement reproductible. La durée totale de suivi de l'essai GIPS-IV est de 2 ans.