Tiosolfato di sodio per preservare la funzione cardiaca nello STEMI (GIPS-IV)

Introduzione e motivazione:

Nonostante i recenti progressi nel trattamento, l'infarto miocardico acuto (IMA) si traduce spesso in lesioni miocardiche permanenti che comportano un aumento del rischio di rimodellamento cardiaco avverso, ridotta funzionalità cardiaca e sviluppo di insufficienza cardiaca. La diminuzione della funzione cardiaca dopo PPCI è associata a prognosi compromessa. Oltre a PPCI, i capisaldi del trattamento farmacologico dell'infarto del miocardio (MI) includono; (1) trattamento diretto contro la coagulazione del sangue con inibitori dell'aggregazione piastrinica, (2) trattamento ipocolesterolemizzante con statine; (3) inibizione del simpatico mediante trattamento con beta-bloccanti; e (4) inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Queste terapie sono state implementate con successo negli ultimi decenni e hanno portato a sostanziali miglioramenti della prognosi dopo IMA.

Sebbene la PPCI tempestiva abbia un enorme vantaggio nell'IMA, si ritiene che non solo l'ischemia ma anche la stessa riperfusione causi danno miocardico e morte dei cardiomiociti. Questo fenomeno è indicato in letteratura come "lesione da riperfusione da ischemia" ed è causato dall'improvviso ripristino del flusso sanguigno e dalla relativa variazione di acidità intracellulare (pH) e sovraccarico di calcio, ipercontrattura dei cardiomiociti, infiammazione miocardica, generazione di stress ossidativo e poro di transizione della permeabilità mitocondriale apertura. Si prevede che la riduzione del danno da riperfusione da ischemia riduca ulteriormente le dimensioni dell'infarto, diminuendo il rimodellamento cardiaco avverso e migliorando la funzione cardiaca e l'esito clinico.

I ricercatori si aspettano un sostanziale effetto benefico dell'H2S nella prevenzione del danno da ischemia da riperfusione. L'H2S è il terzo trasmettitore gassoso endogeno dopo il monossido di carbonio (CO) e l'ossido nitrico (NO) ed è coinvolto come mediatore fisiologico in diversi processi di organi e tessuti. L'H2S è sintetizzato endogenamente da vie enzimatiche e non enzimatiche. Una via non enzimatica è la reazione riduttiva con il tiosolfato, con il piruvato che agisce come donatore di idrogeno. Il tiosolfato stesso agisce come intermedio nel metabolismo dello zolfo della cisteina ed è noto come metabolita dell'H2S e in tal modo anche in grado di produrre H2S, specialmente in condizioni di ipossia.

È stato dimostrato che l'H2S protegge dal danno da riperfusione da ischemia miocardica in vari modelli animali sperimentali; per esempio. riduce le dimensioni dell'infarto e l'apoptosi e attenua la funzione cardiaca. L'inibizione delle interazioni delle cellule endoteliali dei leucociti, la neutralizzazione delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) e la riduzione della segnalazione apoptotica sono suggeriti come meccanismi aggiuntivi alla base dell'effetto cardioprotettivo dell'H2S. È stato dimostrato che l'H2S attenua la riperfusione dell'ischemia miocardica in modelli animali cellulari, roditori e suini. H2S può essere tranquillamente somministrato per via endovenosa come STS agli esseri umani. STS ha dimostrato di disintossicare l'avvelenamento da cianuro nel 1895 nei cani, è usato nell'uomo dal 1933 per il trattamento dell'intossicazione da cianuro, è usato dagli anni '80 per il trattamento delle calcificazioni vascolari nella malattia renale allo stadio terminale ed è usato per prevenire la tossicità di trattamento con cisplatino. Più recentemente, studi hanno dimostrato che la STS può ritardare la progressione della calcificazione dell'arteria coronaria nei pazienti in emodialisi. Lo scopo dello studio GIPS-IV è valutare l'efficacia e la sicurezza di STS rispetto al trattamento con placebo sulla dimensione dell'infarto miocardico in pazienti con STEMI sottoposti a PPCI in uno studio clinico controllato randomizzato in doppio cieco.

Disegno dello studio:

Lo studio GIPS-IV è uno studio multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco. Saranno inclusi un totale di 380 pazienti che presentano un primo STEMI. Tutti i pazienti saranno assegnati in modo casuale, in un rapporto 1:1, a ricevere STS (12,5 mg iv) o placebo corrispondente. Il farmaco in studio verrà somministrato due volte. La prima dose del farmaco in studio verrà somministrata immediatamente dopo aver verificato i criteri di inclusione ed esclusione e aver ottenuto il consenso informato verbale presso il laboratorio di emodinamica. La seconda dose del farmaco in studio verrà somministrata 6 ore dopo, presso l'Unità di terapia coronarica (CCU). Lo studio si svolgerà presso il Centro medico universitario di Groningen (UMCG), il Centro medico universitario di Utrecht (UMCU) e l'ospedale Treant Scheper di Emmen, tutti centri ad alto volume con esperienza nella cura e nella ricerca di pazienti con STEMI. L'endpoint primario sarà basato sulla dimensione dell'infarto misurata mediante risonanza magnetica cardiaca con miglioramento del gadolinio (LGE CMR) -imaging 4 mesi dopo lo STEMI, un periodo in cui si prevede che il rimodellamento del cuore sia completato. L'imaging LGE CMR è una tecnica ben riconosciuta, convalidata e altamente riproducibile. La durata totale del follow-up dello studio GIPS-IV è di 2 anni.