Thiosíran sodný k zachování srdeční funkce při STEMI (GIPS-IV)

Úvod a zdůvodnění:

Navzdory nedávným pokrokům v léčbě vede akutní infarkt myokardu (AMI) často k trvalému poškození myokardu, což představuje zvýšené riziko nepříznivé srdeční remodelace, snížení srdeční funkce a rozvoj srdečního selhání. Snížená srdeční funkce po PPCI je spojena se zhoršenou prognózou. Kromě PPCI patří mezi základní kameny farmakologické léčby infarktu myokardu (IM); (1) léčba přímo proti srážení krve pomocí inhibitorů agregace krevních destiček, (2) léčba statiny snižující cholesterol; (3) inhibice sympatiku léčbou beta-blokátorem; a (4) inhibitory systému renin-angiotensin-aldosteron. Tyto terapie byly úspěšně implementovány v posledních desetiletích a vedly k podstatnému zlepšení prognózy po AIM.

Přestože včasná PPCI má u AIM obrovský přínos, má se za to, že nejen ischemie, ale i samotná reperfuze způsobují poškození myokardu a smrt kardiomyocytů. Tento jev je v literatuře označován jako „ischemické reperfuzní poškození“ a je způsoben náhlým obnovením průtoku krve as ním související změnou intracelulární acidity (pH) a přetížením vápníkem, hyperkontrakturou kardiomyocytů, zánětem myokardu, tvorbou oxidačního stresu a přechodem mitochondriální permeability. otevírací. Očekává se, že snížení ischemického reperfuzního poškození dále sníží velikost infarktu, sníží nepříznivou srdeční remodelaci a zlepší srdeční funkci i klinický výsledek.

Výzkumníci očekávají podstatný příznivý účinek H2S v prevenci ischemického reperfuzního poškození. H2S je vedle oxidu uhelnatého (CO) a oxidu dusnatého (NO) třetím endogenním plynným přenašečem a účastní se jako fyziologický mediátor v několika tělesných orgánových a tkáňových procesech. H2S je syntetizován endogenně enzymatickými a neenzymatickými cestami. Neenzymatická cesta je redukční reakcí s thiosíranem, přičemž pyruvát působí jako donor vodíku. Thiosulfát sám o sobě působí jako meziprodukt v sirném metabolismu cysteinu a je znám jako metabolit H2S a tímto způsobem je také schopen produkovat H2S, zejména za hypoxických podmínek.

Bylo prokázáno, že H2S chrání před ischemickým reperfuzním poškozením myokardu na různých experimentálních zvířecích modelech; např. snižuje velikost infarktu a apoptózu a zeslabuje srdeční funkci. Inhibice interakcí leukocytárních endoteliálních buněk, neutralizace reaktivních forem kyslíku (ROS) a redukce apoptotické signalizace jsou navrženy jako další mechanismy, které jsou základem kardioprotektivního účinku H2S. Bylo prokázáno, že H2S zmírňuje reperfuzi ischemie myokardu na buněčných modelech, hlodavcích a prasečích zvířecích modelech. H2S lze bezpečně podávat lidem intravenózně jako STS. V roce 1895 bylo prokázáno, že STS detoxikuje otravu kyanidem u psů, u lidí se používá od roku 1933 k léčbě intoxikace kyanidem, od osmdesátých let se používá k léčbě vaskulárních kalcifikací v konečném stadiu onemocnění ledvin a používá se k prevenci toxicity léčba cisplatinou. Nedávno studie prokázaly, že STS může oddálit progresi kalcifikace koronárních tepen u hemodialyzovaných pacientů. Cílem studie GIPS-IV je zhodnotit účinnost a bezpečnost STS ve srovnání s placebem na velikost infarktu myokardu u pacientů se STEMI podstupujících PPCI ve dvojitě zaslepené randomizované kontrolované klinické studii.

Studovat design:

Studie GIPS-IV je multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě slepá studie. Celkem bude zahrnuto 380 pacientů s prvním STEMI. Všichni pacienti budou náhodně rozděleni v poměru 1:1 k podávání STS (12,5 mg iv) nebo odpovídajícímu placebu. Studovaný lék bude podáván dvakrát. První dávka studijní medikace bude podána okamžitě po kontrole kritérií pro zařazení a vyloučení a získání ústního informovaného souhlasu v laboratorní laboratoři. Druhá dávka studovaného léku bude podána o 6 hodin později na jednotce koronární péče (CCU). Studie bude probíhat v University Medical Center of Groningen (UMCG), University Medical Center Utrecht (UMCU) a Treant Scheper Hospital v Emmenu, což jsou všechna velkoobjemová centra se zkušenostmi s péčí a výzkumem pacientů se STEMI. Primární cílový parametr bude založen na velikosti infarktu měřené zobrazením srdeční magnetickou rezonancí (LGE CMR) s pozdním zesílením gadolinia 4 měsíce po STEMI, což je období, kdy se očekává dokončení remodelace srdce. LGE CMR-imaging je dobře známá, ověřená a vysoce reprodukovatelná technika. Celková doba sledování studie GIPS-IV je 2 roky.