Natriumtiosulfaatti sydämen toiminnan säilyttämiseen STEMI:ssä (GIPS-IV)

Johdanto ja perustelut:

Huolimatta viimeaikaisesta hoidon edistymisestä, akuutti sydäninfarkti (AMI) johtaa usein pysyvään sydänlihasvaurioon, mikä lisää riskiä haitallisille sydämen uudelleenmuotoiluille, sydämen toiminnan heikkenemiselle ja sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle. Sydämen toiminnan heikkeneminen PPCI:n jälkeen liittyy heikentyneeseen ennusteeseen. PPCI:n lisäksi sydäninfarktin (MI) farmakologisen hoidon kulmakiviä ovat; (1) hoito suoraan veren hyytymistä vastaan ​​verihiutaleiden aggregaation estäjillä, (2) kolesterolia alentava hoito statiineilla; (3) sympathicuksen esto beetasalpaajahoidolla; ja (4) reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän estäjät. Nämä hoidot on toteutettu menestyksekkäästi viime vuosikymmeninä, ja ne johtivat huomattaviin parannuksiin ennusteessa AMI:n jälkeen.

Vaikka oikea-aikaisella PPCI:llä on valtava hyöty AMI:ssa, ei vain iskemian vaan myös itse reperfuusion katsotaan aiheuttavan sydänlihasvaurioita ja sydänlihassolujen kuolemaa. Tätä ilmiötä kutsutaan kirjallisuudessa "iskemian reperfuusiovaurioksi", ja se johtuu verenvirtauksen äkillisestä palautumisesta ja siihen liittyvästä solunsisäisen happamuuden (pH) muutoksesta ja kalsiumin ylikuormituksesta, sydänlihassolujen hyperkontrakturasta, sydänlihaksen tulehduksesta, oksidatiivisen stressin muodostumisesta ja mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymähuokosista. avaaminen. Iskemian reperfuusiovaurion vähentämisen odotetaan pienentävän edelleen infarktin kokoa, vähentäen haitallista sydämen uudelleenmuotoilua ja parantavan sydämen toimintaa sekä kliinisiä tuloksia.

Tutkijat odottavat H2S:llä olevan merkittävää hyödyllistä vaikutusta iskemian reperfuusiovaurion ehkäisyssä. H2S on hiilimonoksidin (CO) ja typpioksidin (NO) jälkeen kolmas endogeeninen kaasulähetin, ja se on mukana fysiologisena välittäjänä useissa kehon elinten ja kudosten prosesseissa. H2S syntetisoidaan endogeenisesti entsymaattisten ja ei-entsymaattisten reittien kautta. Ei-entsymaattinen reitti on pelkistävä reaktio tiosulfaatin kanssa, jolloin pyruvaatti toimii vedyn luovuttajana. Tiosulfaatti itsessään toimii välituotteena kysteiinin rikkiaineenvaihdunnassa ja tunnetaan H2S:n metaboliittina ja pystyy siten myös tuottamaan H2S:ää, erityisesti hypoksisissa olosuhteissa.

H2S:n on osoitettu suojaavan sydänlihaksen iskemian reperfuusiovauriolta erilaisissa kokeellisissa eläinmalleissa; esimerkiksi. se vähentää infarktin kokoa ja apoptoosia ja heikentää sydämen toimintaa. Leukosyyttien endoteelisolujen vuorovaikutusten estämistä, reaktiivisten happilajien (ROS) neutralointia ja apoptoottisen signaloinnin vähentämistä ehdotetaan lisämekanismeiksi H2S:n sydäntä suojaavan vaikutuksen taustalla. H2S:n on osoitettu heikentävän sydänlihaksen iskemian reperfuusiota solu-, jyrsijä- ja sikaeläinmalleissa. H2S voidaan antaa turvallisesti suonensisäisesti STS:nä ihmisille. STS:n on osoitettu puhdistavan syanidimyrkytyksiä koirilla vuonna 1895, sitä on käytetty ihmisillä vuodesta 1933 syanidimyrkytysten hoitoon, sitä on käytetty 1980-luvulta lähtien verisuonten kalkkeutumien hoitoon loppuvaiheen munuaissairaudessa, ja sitä käytetään estämään myrkyllisyyttä sisplatiinihoito. Äskettäin tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että STS voi viivyttää sepelvaltimon kalkkeutumisen etenemistä hemodialyysipotilailla. GIPS-IV-tutkimuksen tavoitteena on arvioida STS:n tehoa ja turvallisuutta plasebohoitoon verrattuna sydäninfarktin kokoon potilailla, joilla on STEMI ja joille tehdään PPCI kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa.

Opintojen suunnittelu:

GIPS-IV-tutkimus on monikeskus, satunnaistettu, lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus. Mukaan otetaan yhteensä 380 potilasta, joilla on ensimmäinen STEMI. Kaikki potilaat jaetaan satunnaisesti, suhteessa 1:1, saamaan STS:ää (12,5 mg iv) tai vastaavaa lumelääkettä. Tutkimuslääkitys annetaan kahdesti. Ensimmäinen annos tutkimuslääkettä annetaan välittömästi sen jälkeen, kun tutkinto- ja poissulkemiskriteerit on tarkistettu ja suullinen tietoinen suostumus on saatu cath-laboratoriossa. Toinen tutkimuslääkitysannos annetaan 6 tuntia myöhemmin sepelvaltimoiden hoitoyksikössä (CCU). Tutkimus suoritetaan Groningenin yliopistollisessa lääketieteellisessä keskuksessa (UMCG), Utrechtin yliopistollisessa lääketieteellisessä keskuksessa (UMCU) ja Treant Scheperin sairaalassa Emmenissä, kaikissa suurivolyymeisissä keskuksissa, joilla on kokemusta STEMI-potilaiden hoidosta ja tutkimuksesta. Ensisijainen päätetapahtuma perustuu infarktin kokoon mitattuna myöhäisellä gadoliinia parantavalla sydämen magneettikuvauksella (LGE CMR) 4 kuukautta STEMI:n jälkeen, jolloin sydämen uudelleenmuotoilun odotetaan valmistuvan. LGE CMR-kuvantaminen on hyvin tunnistettu, validoitu ja erittäin toistettava tekniikka. GIPS-IV-tutkimuksen seurantajakson kokonaiskesto on 2 vuotta.