Tiossulfato de sódio para preservar a função cardíaca em STEMI (GIPS-IV)

Introdução e justificativa:

Apesar dos recentes avanços no tratamento, o infarto agudo do miocárdio (IAM) freqüentemente resulta em lesão miocárdica permanente, impondo um risco aumentado de remodelação cardíaca adversa, diminuição da função cardíaca e desenvolvimento de insuficiência cardíaca. A diminuição da função cardíaca após ICPP está associada a pior prognóstico. Além da PPCI, o tratamento farmacológico básico do infarto do miocárdio (IM) inclui; (1) tratamento direto contra a coagulação sanguínea com inibidores da agregação plaquetária, (2) tratamento para redução do colesterol com estatinas; (3) inibição do simpático pelo tratamento com betabloqueador; e (4) inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Essas terapias foram implementadas com sucesso nas últimas décadas e resultaram em melhorias substanciais do prognóstico após IAM.

Embora a ICPp oportuna tenha um tremendo benefício no IAM, não apenas a isquemia, mas também a própria reperfusão é considerada causadora de lesão miocárdica e morte de cardiomiócitos. Este fenômeno é referido como "lesão de reperfusão de isquemia" na literatura e é causado pela restauração repentina do fluxo sanguíneo e sua acompanhante alteração da acidez intracelular (pH) e sobrecarga de cálcio, hipercontratura de cardiomiócitos, inflamação miocárdica, geração de estresse oxidativo e poro de transição da permeabilidade mitocondrial abertura. Espera-se que a redução da lesão de reperfusão por isquemia diminua ainda mais o tamanho do infarto, diminuindo a remodelação cardíaca adversa e melhorando a função cardíaca, bem como o resultado clínico.

Os investigadores esperam um efeito benéfico substancial do H2S na prevenção da lesão por isquemia e reperfusão. O H2S é o terceiro transmissor gasoso endógeno ao lado do monóxido de carbono (CO) e do óxido nítrico (NO) e está envolvido como um mediador fisiológico em vários processos de órgãos e tecidos do corpo. O H2S é sintetizado endogenamente por vias enzimáticas e não enzimáticas. Uma via não enzimática é pela reação redutora com o tiossulfato, com o piruvato atuando como doador de hidrogênio. O próprio tiossulfato atua como um intermediário no metabolismo do enxofre da cisteína e é conhecido como um metabólito do H2S e, dessa forma, também é capaz de produzir H2S, especialmente em condições hipóxicas.

O H2S demonstrou proteger da lesão de reperfusão por isquemia miocárdica em vários modelos animais experimentais; por exemplo. reduz o tamanho do infarto e a apoptose e atenua a função cardíaca. A inibição das interações das células endoteliais leucocitárias, a neutralização das espécies reativas de oxigênio (ROS) e a redução da sinalização apoptótica são sugeridas como mecanismos adicionais subjacentes ao efeito cardioprotetor do H2S. O H2S demonstrou atenuar a isquemia e reperfusão miocárdica em modelos animais celulares, de roedores e suínos. O H2S pode ser administrado com segurança por via intravenosa como STS para humanos. O STS demonstrou desintoxicar o envenenamento por cianeto em 1895 em cães, é usado em humanos desde 1933 para o tratamento de intoxicação por cianeto, é usado desde os anos oitenta para o tratamento de calcificações vasculares em doença renal terminal e é usado para prevenir a toxicidade de tratamento com cisplatina. Mais recentemente, estudos demonstraram que o STS pode retardar a progressão da calcificação da artéria coronária em pacientes em hemodiálise. O objetivo do estudo GIPS-IV é avaliar a eficácia e a segurança do STS em comparação com o tratamento com placebo no tamanho do infarto do miocárdio em pacientes com STEMI submetidos a PPCI em um ensaio clínico controlado randomizado duplo-cego.

Design de estudo:

O estudo GIPS-IV é um estudo duplo-cego multicêntrico, randomizado, controlado por placebo. Um total de 380 pacientes apresentando um primeiro STEMI será incluído. Todos os pacientes serão designados aleatoriamente, em uma proporção de 1:1, para receber STS (12,5 mg iv) ou placebo correspondente. A medicação do estudo será administrada duas vezes. A primeira dose da medicação do estudo será administrada imediatamente após a verificação dos critérios de inclusão e exclusão e obtenção do consentimento informado verbal no laboratório de cateterismo. A segunda dose da medicação do estudo será administrada 6 horas depois, na Unidade Coronariana (UCC). O estudo será realizado no University Medical Center of Groningen (UMCG), University Medical Center Utrecht (UMCU) e no hospital Treant Scheper em Emmen, todos centros de alto volume com experiência em atendimento e pesquisa de pacientes com STEMI. O desfecho primário será baseado no tamanho do infarto medido por imagens de ressonância magnética cardíaca com realce tardio de gadolínio (LGE CMR) 4 meses após STEMI, um período em que se espera que a remodelação do coração seja concluída. A imagem LGE CMR é uma técnica bem reconhecida, validada e altamente reprodutível. A duração total do acompanhamento do estudo GIPS-IV é de 2 anos.