Sporing af mononukleære celler i perifert blod med fluor-MR (TRACK)

Baggrund: Ingen af ​​de aktuelt tilgængelige MRI-cellemærkningsmidler (Good Manufacturing Practices) (GMP) er godkendt til brug i Canada. Der er et jernoxid-nanopartikel GMP-kvalitetspræparat, der er kommercielt tilgængeligt, men det er ikke egnet til at mærke de immuncellepopulationer, som efterforskerne er interesserede i at spore in vivo. Efterforskerne har i stedet valgt at udvikle den kommercielt tilgængelige, GMP-grade 19F-baserede perfluorcarbon, kendt som Cell Sense, med det formål at spore immuncelle-baserede vaccineterapier in vivo. Dette middel er blevet brugt med succes i et fase I klinisk forsøg i USA og er godkendt til et andet forsøg med løbende rekruttering, under tilsyn af FDA.

Cellesporingsmidlet Cell Sense (CS-1000) er et inert, ikke-metaboliserbart sporstof. Da CS-1000 optages og inkorporeres i cellen, er traditionelle farmakodynamiske og farmakokinetiske analyser på dyr og mennesker ikke hensigtsmæssige, da adsorption og biofordeling vil variere med celletype og derfor ikke er blevet udført. In vitro undersøgelser af toksicitet over for forskellige celletyper gav ikke tegn på uønskede virkninger på forskellige cellefunktioner. Cell Sense viste sig også at være ikke-mutagen ved anvendelse af Ames og Forward thymidinkinase (TK) assays. En vis begrænset hudirritation blev observeret, når >2.500 gange mere Cell Sense end forventet maksimalt injiceret i mennesker blev injiceret intradermalt i rotter.

Eksempler på MRI-cellesporingsmærker inkluderer superparamagnetiske jernoxidnanopartikler og 19F-holdige forbindelser såsom perfluorcarboner. Fordelen ved at bruge cellulær MR til at spore celler er, at der anvendes et ikke-radioaktivt sporstof, der er egnet til longitudinelle undersøgelser. MRI tilbyder 3D-billeddannelse med udsøgt bløddelskontrast. Den yderligere fordel ved at bruge 19F i forhold til jernbaserede midler er, at 19F er et positivt, let kvantificerbart kontrastcellemærkningsmiddel. Ydermere er der intet 19F-baggrunds-MRI-signal hos mennesker, hvorimod MR, der involverer jern, kan forvirres af forskellige billeddannelsesartefakter, og det er et negativt kontrastmiddel, der er vanskeligt at kvantificere nøjagtigt. Forskerne er særligt interesserede i, om immunceller ankommer til sekundære lymfoide organer såsom lymfeknuder.

Studere design:

Open label, dosiseskalerende, enkeltcenter, fase I-studie, der vil akkumulere (a) 6 raske voksne og (b) 6 prostatacancerpatienter.

Tre raske voksne og tre prostatacancerpatienter vil blive indskrevet i den første kohorte. Fuldblod (150 ml) vil blive opnået ved venepunktur. Efter behandling af blodet til opnåelse af perifere mononukleære blodceller (PBMC), vil halvdelen af ​​PBMC'en blive behandlet med Cell Sense i 8-24 timer. I betragtning af robustheden af ​​vores data ved hjælp af 5 donorer under tørre kørsler, foreslår efterforskerne ikke at sammenligne mærkede vs umærkede celler som frigivelseskriterier. Efterforskerne vil dog indsamle disse data til informations- og forskningsformål. Tre millioner (3 x 106) Cell Sense-mærket autolog PBMC vil blive administreret intradermalt til kohorte 1-personerne. De tre raske voksne og de 3 prostatacancer forsøgspersoner vil blive testet samtidigt.

Hvis der ikke observeres nogen grad 2 eller højere bivirkninger med 1. kohorte, vil samtidig indskrivning fortsætte med at rekruttere et andet sæt på 3 raske voksne forsøgspersoner og det andet sæt på 3 prostatacancerpatienter. Den anden gruppe af forsøgspersoner vil blive udsat for det samme design, men med en eskalering af dosis til 2-3 x 107 Cell Sense-mærket autolog PBMC administreret intradermalt.

Slutpunkter:

Primære endepunkter:

Bestem muligheden for at bruge Cell Sense til at detektere og overvåge migrationen af ​​PBMC hos mennesker

Sekundære endepunkter:

• Bekræft og optimer yderligere 19F Cell Sense-detektion og Hydrogen-1 (1H) anatomiske billeddannelsesparametre til billeddannelse ved brug af 19F/1H dobbeltspolen.
• Bestem, om Cell Sense-mærket PBMC-migrering til den drænende lymfeknude kan påvises.
• Bestem, om lymfeknuderne i det afbildede interesseområde ændrer sig i størrelse på den injicerede side sammenlignet med den kontralaterale side.
• Kvantificer antallet af detekterede Cell Sense-mærkede PBMC.
• Evaluer sikkerhedsparametre (toksicitet) som defineret af:
• uønskede hændelser.
• alvorlige bivirkninger.
• ændringer i laboratoriebestemmelse og vitale tegnparametre vurderet ved sygehistorie, fysisk undersøgelse og kliniske laboratorietests.

Følgende kategorier vil blive brugt til at klassificere eventuelle uønskede hændelser:

• Grad 1: forstyrrer ikke daglig aktivitet,
• Grad 2: forstyrrer daglig aktivitet, ingen behandling påkrævet, undtagen paracetamol,
• Grad 3: forhindrer daglig aktivitet eller kræver behandling.
• 4. klasse: Livstruende

NIH og FDA (eller CTCAE v 4.0) retningslinjer vil blive brugt til at bestemme sværhedsgraden af ​​uønskede hændelser