Sporing av mononukleære celler i perifert blod med fluor-MR (TRACK)

Bakgrunn: Ingen av de for tiden tilgjengelige Good Manufacturing Practices (GMP)-grade MR-cellemerkingsmidler er godkjent for bruk i Canada. Det er ett preparat av jernoksid nanopartikkel GMP-kvalitet som er kommersielt tilgjengelig, men det er ikke egnet for merking av immuncellepopulasjonene etterforskerne er interessert i å spore in vivo. Etterforskerne har i stedet valgt å utvikle det kommersielt tilgjengelige, GMP-grade 19F-baserte perfluorkarbonet, kjent som Cell Sense, med det formål å spore immuncellebaserte vaksineterapier in vivo. Dette midlet har vært vellykket brukt i en klinisk fase I-studie i USA og er godkjent for en andre prøve på nåværende rekruttering, under tilsyn av FDA.

Cellesporingsmidlet Cell Sense (CS-1000) er et inert, ikke-metaboliserbart sporstoff. Ettersom CS-1000 tas opp og inkorporeres i cellen er tradisjonelle farmakodynamiske og farmakokinetiske analyser hos dyr og mennesker ikke hensiktsmessige, da adsorpsjon og biodistribusjon vil variere med celletype, og derfor ikke er gjort. In vitro-studier av toksisitet mot ulike celletyper ga ikke bevis for uønskede effekter på ulike cellefunksjoner. Cell Sense ble også vist å være ikke-mutagen ved bruk av Ames og Forward thymidinkinase (TK) assayene. Noe begrenset hudirritasjon ble observert når >2500 ganger mer Cell Sense enn forventet maksimalt injisert i mennesker ble injisert intradermalt i rotter.

Eksempler på MR-cellesporingsetiketter inkluderer superparamagnetiske jernoksid-nanopartikler og 19F-holdige forbindelser som perfluorkarboner. Fordelen med å bruke cellulær MR for å spore celler er at det brukes et ikke-radioaktivt sporstoff som er egnet for longitudinelle studier. MR tilbyr 3D-bilder med utsøkt bløtvevskontrast. Den ekstra fordelen med å bruke 19F fremfor jernbaserte midler er at 19F er et positivt, lett kvantifiserbart kontrastcellemerkingsmiddel. Videre er det ikke noe 19F-bakgrunns-MRI-signal hos mennesker, mens MR som involverer jern kan forvirres av forskjellige bildeartefakter, og det er et negativt kontrastmiddel som er vanskelig å kvantifisere nøyaktig. Etterforskerne er spesielt interessert i om immunceller kommer til sekundære lymfoide organer som lymfeknuter.

Studere design:

Åpen etikett, doseeskalerende, enkeltsenter, fase I-studie som vil samle (a) 6 friske voksne og (b) 6 prostatakreftpasienter.

Tre friske voksne og tre prostatakreftpasienter vil bli registrert i den første kohorten. Fullblod (150 ml) vil bli oppnådd ved venepunktur. Etter prosessering av blodet for å oppnå perifere blodmononukleære celler (PBMC), vil halvparten av PBMC bli behandlet med Cell Sense i 8-24 timer. Gitt robustheten til våre data ved bruk av 5 donorer under tørrkjøringer, foreslår ikke etterforskerne å sammenligne merkede og umerkede celler som frigjøringskriterier. Imidlertid vil etterforskerne samle inn disse dataene for informasjon og forskningsformål. Tre millioner (3 x 106) Cell Sense-merket autolog PBMC vil bli administrert intradermalt til kohort 1-personene. De tre friske voksne og de tre prostatakreftpersonene vil bli testet samtidig.

Hvis ingen uønskede hendelser av grad 2 eller høyere er observert med den første kohorten, vil samtidig påmelding fortsette for å rekruttere et andre sett med 3 friske voksne individer og det andre settet med 3 prostatakreftpasienter. Den andre gruppen av forsøkspersoner vil bli utsatt for samme design, men med en eskalering av dosen til 2-3 x 107 Cell Sense-merket autolog PBMC administrert intradermalt.

Endepunkter:

Primære endepunkter:

Bestem muligheten for å bruke Cell Sense for å oppdage og overvåke migrasjonen av PBMC hos mennesker

Sekundære endepunkter:

• Bekreft og optimaliser ytterligere 19F Cell Sense-deteksjons- og Hydrogen-1 (1H) anatomiske avbildningsparametere for avbildning ved bruk av 19F/1H-dobbeltspolen.
• Bestem om Cell Sense-merket PBMC-migrering til den drenerende lymfeknuten kan oppdages.
• Bestem om lymfeknutene i det avbildede interesseområdet endrer størrelse på den injiserte siden sammenlignet med den kontralaterale siden.
• Kvantifiser antallet Cell Sense-merket PBMC som er oppdaget.
• Evaluer sikkerhetsparametere (toksisitet) som definert av:
• uønskede hendelser.
• alvorlige uønskede hendelser.
• endringer i laboratoriebestemmelse og vitale tegnparametere som vurdert av sykehistorie, fysisk undersøkelse og kliniske laboratorietester.

Følgende kategorier vil bli brukt til å gradere eventuelle uønskede hendelser:

• Grad 1: forstyrrer ikke daglig aktivitet,
• Grad 2: forstyrrer daglig aktivitet, ingen behandling nødvendig, bortsett fra paracetamol,
• Grad 3: hindrer daglig aktivitet eller krever behandling.
• Karakter 4: Livstruende

NIH og FDA (eller CTCAE v 4.0) retningslinjer vil bli brukt for å bestemme alvorlighetsgraden av uønskede hendelser