En undersøgelse af RGX-104 hos patienter med avanceret lunge- og endometriecancer

Inklusionskriterier:

1. Patienten skal have histologisk eller cytologisk evidens for en ondartet solid tumor eller lymfom (enhver histologi) og skal have fremskreden sygdom, defineret som cancer, der er enten metastatisk eller lokalt fremskreden og ikke-opererbar (og for hvilken der ikke er yderligere strålebehandling eller andre lokoregionale terapier anses for muligt).
2. Med undtagelse af dosisoptrapning med pembrolizumab plus carboplatin/pemetrexed skal patienter, der er indskrevet i dosiseskaleringsstadierne, have sygdom, der er resistent over for eller recidiverende efter tilgængelig standard systemisk behandling, eller for hvilken der ikke er nogen standard systemisk behandling eller rimelig behandling hos lægen. vurdering, der sandsynligvis vil resultere i klinisk fordel, eller hvis en sådan behandling er blevet afvist af patienten. Dokumentation for årsagen skal forelægges for patienter, der ikke har modtaget en standardbehandling, der sandsynligvis vil resultere i klinisk fordel.
3. Patienter indrulleret i ekspansionsstadierne: Valgfri tumorbiopsi kan opnås under screeningsperioden og mod begyndelsen af ​​cyklus 2 eller på tidspunktet for PD, hvis tidligere. Hvis en biopsi af investigator vurderes ikke at være i patientens bedste interesse, skal der indhentes forudgående godkendelse fra Medical Monitor for at fravige dette krav.
4. Patienten skal have sygdom, der kan måles ved standard billeddannelsesteknikker i henhold til RECIST eller immunrelaterede responskriterier (irRC; alle tumortyper undtagen lymfom) eller International Working Group (IWG) reviderede responskriterier for malignt lymfom (kun lymfom). For patienter med tidligere strålebehandling skal målbare læsioner være uden for tidligere strålefelt(er), medmindre sygdomsprogression er blevet dokumenteret på det pågældende sygdomssted efter stråling.
5. Patienten er ≥18 år.
6. Patienten har en ECOG PS på ≤1.

7. Patienten har tilstrækkelig baseline organfunktion, som vist ved følgende:

   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller beregnet kreatininclearance >30 ml/min (>45 ml/min for patienter, der får carboplatin/pemetrexed).
   • Serumalbumin ≥2,5 g/dl;
   • Bilirubin ≤1,5 ​​× institutionel ULN.
   • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × institutionel ULN. Patienter indrulleret i et ekspansionsstadium kan have ALAT og ASAT < 5 × institutionel ULN, hvis patienten har levermetastaser;
   • For patienter, der ikke tager warfarin eller andre orale antikoagulantia: international normaliseret ratio (INR) ≤1,5 ​​eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN; og enten partiel tromboplastintid eller aktiveret partiel tromboplastintid (PTT eller aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. Patienter, der tager warfarin, bør have en stabil dosis, der resulterer i en stabil INR

8. Patienten har tilstrækkelig hæmatologisk baseline-funktion, som vist ved følgende:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L;
   • Hæmoglobin ≥8 g/dL og ingen røde blodlegemer (RBC) transfusioner i løbet af de foregående 14 dage;
   • Blodpladetal ≥100×109/L og ingen blodpladetransfusioner i løbet af de foregående 14 dage.
9. Patienten har en normal venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) i henhold til institutionelle kriterier som bestemt ved enten ekkokardiografi (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning.
10. Hvis patienten er en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), har hun haft en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 2 uger før behandlingen.
11. Patienten (mænd og WOCBP) accepterer at bruge acceptable svangerskabsforebyggende metoder i hele studietiden og fortsætte med at bruge acceptable svangerskabsforebyggende metoder i 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi. Patienter, der modtager kombinationsbehandling, skal acceptere at bruge acceptable svangerskabsforebyggende metoder i hele studietiden og fortsætte med at bruge acceptable svangerskabsforebyggende metoder i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.
12. Patienten har underskrevet informeret samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke procedurer eller behandling.
13. Patienten er i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav, herunder opfølgning til vurdering af overlevelse.
14. Tumorvæv (mindst 10 og op til 15 ufarvede objektglas eller paraffinblok, ideelt set fra patientens seneste biopsi, skal stilles til rådighed før den første dosis af undersøgelsesterapien.

15. For patienter med endometriecancer indrulleret i ipilimumab-kombinationsudvidelsesstadiet:

    • Patienten har trin III, trin IV eller tilbagevendende, histologisk bekræftet endometriekarcinom med sygdom, der kan måles i henhold til RECIST 1.1.
    • Patienten er enten heterozygot eller homozygot for E2-allelen af ​​ApoE-genet.
    • Patienten er enten heterozygot eller homozygot for E4-allelen af ​​ApoE-genet
    • Patienten kan have modtaget op til to linjers tidligere behandling:

    Tidligere systemisk platinbaseret adjuverende og/eller neoadjuverende kemoterapi tæller som én tidligere behandlingslinje.

    En forudgående systemisk behandling for fremskreden eller tilbagevendende sygdom tæller som én tidligere behandlingslinje (hvis ikke givet i adjuverende eller neoadjuverende omgivelser).

    En forudgående checkpoint-hæmmerbehandling (anti PD-1/PD-L1) med eller uden en angiogenesehæmmer tæller som én tidligere behandlingslinje.

    Tidligere hormon- og strålebehandling tælles ikke som tidligere behandlinger. Patienten har enten en arkiveret tumorvævsprøve tilgængelig (foretrukket) eller i mangel af dokumenteret bestemmelse af mismatch repair (MMR) status.

    • Patienten har muligvis ikke modtaget behandling med immuncheckpoint-hæmmere (f.eks. produkter, der er målrettet mod PD-L1, PD-1 eller CTLA-4).
    • Patienten må ikke have krævet en paracentese inden for de foregående 4 uger eller forventes at kræve en paracentese inden for de næste 8 uger.

16. For patienter med NSCLC inkluderet i pembrolizumab plus carboplatin/pemetrexed kombinationsdosiseskalering eller ekspansionsstadier:

    • Patienten skal have histologisk eller cytologisk evidens for nyligt diagnosticeret ikke-pladeepitel, NSCLC, der er fremskreden sygdom, defineret som cancer, der enten er metastatisk (stadie 4) eller lokalt fremskreden (stadie 3B) og uoperabel.
    • Patienten har bekræftet, at epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) eller anaplastisk lymfomkinase (ALK)-rettet behandling ikke er indiceret.
    • Patienten har ikke tidligere modtaget systemisk behandling for deres fremskredne/metastatiske sygdom.
    • Kun for patienter i ekspansionsstadiet: patientens tumorblok skal demonstrere PD-L1-ekspression TPS
    • Patienten skal have tilstrækkelig organfunktion og præstationsstatus kvalificeret til behandling med et platinbaseret regime og checkpoint-hæmmer.

17. For patienter med SCLC inkluderet i docetaxel-kombinationsudvidelsesstadiet:

    • Patienten skal have en patologisk bekræftet (ved histologi eller cytologi) diagnose af SCLC, som i øjeblikket er omfattende sygdom (sygdom uden for en enkelt stråleport), eller af metastatisk neuroendokrin cancer med småcellede eller højgradige træk. Patienter med metastatisk neuroendokrin cancer med småcellede eller højgradige træk skal have en patologirapport leveret til sponsor før behandling.
    • Patienten skal have påvist sygdomsprogression efter platinbaseret kemoterapi med eller uden en PD-1/L1-hæmmer til SCLC eller efter en anden, acceptabel førstelinjebehandling for højgradige neuroendokrine tumorer.
    • Patienten må ikke have modtaget mere end 1 tidligere behandlingslinje for omfattende sygdom.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har vedvarende klinisk signifikant toksicitet (grad ≥2) fra tidligere anticancerbehandling (eksklusive grad 2 kemoterapirelateret neuropati og alopeci, som er tilladt). Tidligere toksiciteter, der resulterede i laboratorieabnormiteter, burde være løst til grad ≤1, medmindre en højere grad af abnormitet tillades af inklusionskriterierne. Hvis medicinsk behandling er påkrævet til behandling af en laboratorieabnormitet, skal dosis og laboratorieværdi(er) være stabile.

2. Hvis man overvejer kombinationsbehandling med nivolumab eller ipilimumab, har patienten:

   • Ukontrolleret klinisk signifikant lungesygdom.
   • En historie med enhver grad af immunrelateret okulær hændelse.
   • En anamnese med grad ≥3 immunrelateret uønsket hændelse uanset det krænkende middel.
   • Aktiv autoimmun sygdom, der tidligere krævede systemisk behandling. Patienter, der ikke har krævet systemisk behandling i mindst to år, kan tilmeldes, hvis der gives tilladelse efter drøftelse med Medical Monitor (erstatningsterapi, f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens, anses ikke for at være en form for systemisk behandling, og er tilladt).
   • Bevis på aktiv ikke-infektiøs pneumonitis eller historie med interstitiel lungesygdom.
   • Risiko for reaktivering af hepatitis B eller C.
   • Modtog tidligere en immunterapi, der blev afbrudt på grund af immunrelaterede AE'er, uanset grad.
   • Ukontrolleret endokrin lidelse. Patienter, der er i endokrin substitutionsbehandling, skal have en stabil dosis.
3. Patienten har modtaget behandling med kemoterapi, ekstern strålestråling eller anden systemisk anticancerterapi inden for 14 dage før administration af studieterapi (42 dage for tidligere nitrosourea eller mitomycin-C; patienter med fremskreden prostatacancer, som får luteiniserende hormonfrigørende hormon ( LHRH)-agonister er tilladt i undersøgelsen og bør fortsætte med at bruge disse midler under undersøgelsesbehandlingen).
4. Patienten har modtaget behandling med et afprøvende systemisk anticancermiddel inden for 14 dage før administration af studieterapi.
5. Patienten har tidligere modtaget behandling med RGX-104 eller et andet forsøgsmiddel, som er en kendt LXR-agonist.
6. Patienten har en yderligere aktiv malignitet, der kan forvirre vurderingen af ​​undersøgelsens endepunkter. Patienter med en tidligere kræfthistorie med betydeligt potentiale for recidiv skal diskuteres med den medicinske monitor før undersøgelsen starter. Patienter med følgende samtidige neoplastiske diagnoser er berettigede: non-melanom hudcancer, carcinoma in situ (inklusive overgangscellecarcinom, cervikal intraepitelial neoplasi og melanom in situ), organbundet prostatacancer uden tegn på progressiv sygdom.
7. Patienten har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (f.eks. ukontrolleret eller en hvilken som helst New York Heart Association klasse 3 eller 4 hjertesvigt (se bilag 1), ukontrolleret angina, myokardieinfarkt i anamnesen, ustabil angina eller slagtilfælde inden for 6 måneder før studiestart, ukontrolleret hypertension eller klinisk signifikante arytmier, der ikke kontrolleres af medicin).
8. Patienten har ukontrolleret, klinisk signifikant lungesygdom (f.eks. kronisk obstruktiv lungesygdom, pulmonal hypertension), som efter investigators mening ville sætte patienten i betydelig risiko for lungekomplikationer under undersøgelsen.
9. Patienten har kendt aktive eller mistænkte hjerne- eller leptomeningeale metastaser. Billeddannelse af centralnervesystemet (CNS) er ikke påkrævet før studiestart, medmindre der er en klinisk mistanke om CNS-involvering. Patienter med stabile, behandlede hjernemetastaser er berettigede, forudsat at der ikke er tegn på CNS-sygdomsvækst ved billeddannelse i mindst 8 uger efter strålebehandling eller anden lokoregional ablativ terapi til CNS.
10. Patienten har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før administration af studieterapi. Inhalerede eller topiske steroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
11. Patienten har ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret infektion, der kræver terapi, dissemineret intravaskulær koagulation eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
12. Patienten er gravid eller ammer.
13. Patienten har kendt positiv status for human immundefektvirus eller aktiv eller kronisk hepatitis B eller hepatitis C.
14. Patienten er iltafhængig.
15. Patienten har en historie med pancreatitis.
16. Patienten har grad ≥2 hyperkolesterolæmi (totalkolesterol >300 mg/dL eller >7,75 mmol/L) og/eller hypertriglyceridæmi (triglycerid >300 mg/dL eller >3,42 mmol/L) i fastende tilstand.
17. QTcF >450 msec (mænd) eller >470 msec (hunner).
18. Patienten har en fysisk abnormitet eller medicinsk tilstand, der begrænser synkning af flere piller, eller har en historie med manglende overholdelse af orale terapier.
19. Patienten har brug for statin (f.eks. rosuvastatin, atorvastatin osv.) behandling. Hvis patienten tager et statin, men seponering anses for passende, skal statinet seponeres mindst 5 dage før start af studiebehandling.
20. Patienten har behov for behandling med en medicin, der er en stærk hæmmer af CYP3A4 (boceprevir, clarithromycin, conivaptan, grapefrugtjuice, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posacon, saprequina, ritonavir, tethromynazol, ritonavir, eller voriconazol).
21. Til docetaxel-eskaleringsstadiet, patienter med NSCLC med alkalisk fosfatase > 2,5 × institutionel ULN og ASAT eller ALAT > 1,5 × institutionel ULN.

22. For patienter med NSCLC inkluderet i pembrolizumab plus carboplatin/pemetrexed kombinationsdosiseskalering eller ekspansionsstadier:

    • Patienten modtog strålebehandling til lungen, der er >30 Gray (Gy) inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelsesmedicin
    • Patienten afsluttede palliativ strålebehandling ≤7 dage efter den første dosis af undersøgelsesmedicin
    • Patienten har modtaget levende virusvaccination ≤30 dage efter planlagt start af studiemedicin
    • Patienten har klinisk aktiv divertikulitis, intraabdominal absces, gastrointestinal obstruktion, peritoneal carcinomatose
    • Patienten forventes at have behov for enhver anden form for antineoplastisk behandling under undersøgelsen.
    • Patienten har kendt overfølsomhed over for et andet monoklonalt antistof (mAb)
    • Patienten har kendt følsomhed over for enhver komponent af carboplatin eller pemetrexed
    • Patienten er ude af stand til at afbryde aspirin eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), bortset fra en aspirindosis på ≤1,3 g pr. dag, i en 5-dages periode (8-dages periode for langtidsvirkende midler, såsom piroxicam)
    • Patienten er ude af stand til eller vil ikke tage folinsyre eller vitamin B12-tilskud
23. Patienten har klinisk eller laboratoriebevis for et paraneoplastisk syndrom.
24. Patienten har oplevet et vægttab på >10 % af deres kropsvægt i løbet af de foregående 3 måneder.
25. Patienten har en hvilken som helst medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening giver patienten en uacceptabel høj risiko for toksicitet.