Tutkimus RGX-104:stä potilailla, joilla on pitkälle edennyt keuhko- ja kohdun limakalvosyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaalla on oltava histologiset tai sytologiset todisteet pahanlaatuisesta kiinteästä kasvaimesta tai lymfoomasta (mikä tahansa histologia) ja hänellä on oltava pitkälle edennyt sairaus, joka määritellään syöpääksi, joka on joko metastaattinen tai paikallisesti edennyt ja jota ei voida leikata (ja jolle ei sovelleta ylimääräistä sädehoitoa tai muita lokoregionaalisia hoitoja) pidetään mahdollisena).
2. Lukuun ottamatta annoksen nostamista pembrolitsumabin ja karboplatiinin/pemetreksedin kanssa, annoksen korotusvaiheessa olevilla potilailla on oltava sairaus, joka on resistentti saatavilla olevalle systeemiselle tyypilliselle hoidolle tai joka uusiutuu saatavilla olevan systeemisen tavanomaisen hoidon jälkeen tai jolle ei ole olemassa tavanomaista systeemistä hoitoa tai kohtuullista hoitoa lääkärin ohjeissa. arvio, joka todennäköisesti johtaa kliiniseen hyötyyn tai jos potilas on kieltäytynyt tällaisesta hoidosta. Syy on dokumentoitava potilaille, jotka eivät ole saaneet tavanomaista hoitoa, josta on todennäköisesti kliinistä hyötyä.
3. Potilaat, jotka on otettu mukaan laajennusvaiheisiin: Valinnainen kasvainbiopsia voidaan ottaa seulontajakson aikana ja syklin 2 alussa tai PD:n aikana, jos aikaisemmin. Jos tutkija katsoo, että biopsia ei ole potilaan edun mukainen, tästä vaatimuksesta luopumiseksi on hankittava Medical Monitorilta ennakkohyväksyntä.
4. Potilaalla on oltava sairaus, joka on mitattavissa tavanomaisilla kuvantamistekniikoilla RECISTin tai immuunivastekriteerien (irRC; kaikki kasvaintyypit paitsi lymfooma) tai kansainvälisen työryhmän (IWG) tarkistettujen vastekriteerien mukaan pahanlaatuiselle lymfoomalle (vain lymfooma). Aiempaa sädehoitoa saaneiden potilaiden mitattavissa olevien leesioiden on oltava aiempien säteilykenttien ulkopuolella, ellei sairauden etenemistä ole dokumentoitu kyseisessä sairauskohdassa säteilyn jälkeen.
5. Potilas on ≥18-vuotias.
6. Potilaan ECOG PS on ≤1.

7. Potilaalla on riittävä peruselinten toiminta, kuten seuraavat:

   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × normaalin laitoksen yläraja (ULN) tai laskettu kreatiniinipuhdistuma > 30 ml/min (> 45 ml/min potilailla, jotka saavat karboplatiinia/pemetreksedia).
   • Seerumin albumiini ≥ 2,5 g/dl;
   • Bilirubiini ≤1,5 ​​× laitoksen ULN.
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × laitoksen ULN. Laajenemisvaiheessa olevilla potilailla ALAT- ja ASAT-arvot voivat olla < 5 × laitoksen ULN, jos potilaalla on maksametastaaseja;
   • Potilaat, jotka eivät käytä varfariinia tai muita oraalisia antikoagulantteja: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5 ​​tai protrombiiniaika (PT) ≤1,5 ​​× ULN; ja joko osittainen tromboplastiiniaika tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (PTT tai aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. Varfariinia käyttävien potilaiden tulee saada vakaa annos, joka johtaa vakaaseen INR-arvoon

8. Potilaalla on riittävä lähtötilanteen hematologinen toiminta, kuten seuraavat:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 109/l;
   • Hemoglobiini ≥ 8 g/dl ja ei punasolujen (RBC) siirtoja edellisten 14 päivän aikana;
   • Verihiutaleiden määrä ≥100 × 109/l ja ei verihiutaleiden siirtoja edellisten 14 päivän aikana.
9. Potilaalla on normaali vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) laitoskriteerien mukaan joko kaikukardiografialla (ECHO) tai moniportaisella hankinnalla (MUGA) määritettynä.
10. Jos potilas on hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), hänellä on ollut negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaustesti 2 viikon sisällä ennen hoitoa.
11. Potilas (miehet ja WOCBP) suostuu käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä tutkimuksen ajan ja jatkamaan hyväksyttävien ehkäisymenetelmien käyttöä 1 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Yhdistelmähoitoa saavien potilaiden on suostuttava käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä tutkimuksen ajan ja jatkettava hyväksyttävien ehkäisymenetelmien käyttöä 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
12. Potilas on allekirjoittanut tietoon perustuvan suostumuksen ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden tai hoidon aloittamista.
13. Potilas pystyy noudattamaan opintokäyntiaikataulua ja muita protokollan vaatimuksia, mukaan lukien eloonjäämisarvioinnin seuranta.
14. Kasvainkudos (vähintään 10 ja enintään 15 värjäämätöntä objektilasia tai parafiiniblokki, mieluiten potilaan viimeisimmästä biopsiasta, on asetettava saataville ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta).

15. Potilaille, joilla on kohdun limakalvon syöpä ja jotka on otettu mukaan ipilimumabiyhdistelmän laajennusvaiheeseen:

    • Potilaalla on vaiheen III, vaihe IV tai uusiutuva, histologisesti vahvistettu kohdun limakalvon syöpä, jonka sairaus on mitattavissa RECIST 1.1:n mukaan.
    • Potilas on joko heterotsygoottinen tai homotsygoottinen ApoE-geenin E2-alleelin suhteen.
    • Potilas on joko heterotsygoottinen tai homotsygoottinen ApoE-geenin E4-alleelin suhteen
    • Potilas on saattanut saada jopa kaksi aikaisempaa hoitolinjaa:

    Aiempi systeeminen platinapohjainen adjuvantti- ja/tai neoadjuvanttikemoterapia lasketaan yhdeksi aikaisemmasta hoitolinjasta.

    Aiempi systeeminen hoito edenneen tai toistuvan taudin hoitoon lasketaan yhdeksi aikaisemmaksi hoitolinjaksi (jos sitä ei ole annettu adjuvantti- tai neoadjuvanttihoitona).

    Aikaisempi tarkistuspisteen estäjähoito (anti PD-1/PD-L1) angiogeneesin estäjän kanssa tai ilman sitä lasketaan yhdeksi aikaisemmaksi hoitolinjaksi.

    Aikaisempaa hormoni- ja sädehoitoa ei lasketa aikaisemmiksi hoidoksi. Potilaalla on saatavilla joko arkistoitu kasvainkudosnäyte (mieluiten) tai poissaollessa hänellä on dokumentoitu epäsuhtaisuuden korjaustilan (MMR) määritys.

    • Potilas ei ehkä ole saanut hoitoa immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjillä (esim. tuotteilla, jotka kohdistuvat PD-L1:een, PD-1:een tai CTLA-4:ään).
    • Potilas ei ole tarvinnut paracenteesia edeltävien 4 viikon aikana, eikä hänen ennustetaan tarvitsevan paracenteesia seuraavien 8 viikon aikana.

16. Pembrolitsumabin ja karboplatiinin/pemetreksedin yhdistelmän annoksen korotus- tai laajentamisvaiheeseen otetut potilaat, joilla on NSCLC:

    • Potilaalla on oltava histologinen tai sytologinen näyttö äskettäin diagnosoidusta ei-squamousista, NSCLC:stä, joka on pitkälle edennyt sairaus, joka määritellään syöpääksi, joka on joko metastaattinen (vaihe 4) tai paikallisesti edennyt (vaihe 3B) ja jota ei voida leikata.
    • Potilaalla on varmistus, että epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) tai anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) ohjaama hoito ei ole aiheellinen.
    • Potilas ei ole saanut aikaisempaa systeemistä hoitoa edenneen/metastaattisen sairautensa vuoksi.
    • Vain laajenemisvaiheessa oleville potilaille: potilaan kasvainkatkoksen on osoitettava PD-L1:n ilmentymistä TPS:ää
    • Potilaan elinten toiminnan ja suorituskyvyn on oltava riittävä platinapohjaisella hoito-ohjelmalla ja tarkistuspisteestäjillä.

17. Potilaille, joilla on SCLC, jotka on otettu dosetakseliyhdistelmän laajennusvaiheeseen:

    • Potilaalla on oltava patologisesti (histologian tai sytologian perusteella) vahvistettu SCLC-diagnoosi, joka on tällä hetkellä laaja sairaus (sairaus yhden säteilyportin ulkopuolella), tai metastaattinen neuroendokriininen syöpä, jossa on pienisoluisia tai korkealaatuisia piirteitä. Potilailla, joilla on metastaattinen neuroendokriininen syöpä, jossa on pienisoluisia tai korkealaatuisia piirteitä, on toimitettava patologiaraportti sponsorille ennen hoitoa.
    • Potilaan on täytynyt osoittaa taudin etenemistä platinapohjaisen kemoterapian jälkeen PD-1/L1-estäjän kanssa tai ilman SCLC:tä tai toisen, hyväksyttävän ensilinjan hoito-ohjelman jälkeen korkea-asteisille neuroendokriinisille kasvaimille.
    • Potilas ei saa olla saanut enempää kuin yhden aiempaa hoitolinjaa laajan sairauden vuoksi.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaalla on pysyviä kliinisesti merkittäviä toksisuuksia (aste ≥2) aikaisemmasta syöpähoidosta (lukuun ottamatta asteen 2 kemoterapiaan liittyvää neuropatiaa ja hiustenlähtöä, jotka ovat sallittuja). Aiempien toksisuuksien, jotka ovat johtaneet laboratoriopoikkeavuuksiin, olisi pitänyt hävitä asteeseen ≤1, elleivät sisällyttämiskriteerit salli korkeamman asteen poikkeavuutta. Jos lääketieteellistä hoitoa tarvitaan laboratoriopoikkeaman hoitoon, annoksen ja laboratorioarvojen tulee olla vakaita.

2. Jos harkitaan yhdistelmähoitoa nivolumabin tai ipilimumabin kanssa, potilaalla on:

   • Hallitsematon kliinisesti merkittävä keuhkosairaus.
   • Anamneesi kaikista immuunijärjestelmään liittyvistä silmätapahtumista.
   • Anamneesi asteen ≥3 immuunijärjestelmään liittyvä haittatapahtuma riippumatta rikoksentekijästä.
   • Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaati aiemmin systeemistä hoitoa. Potilaat, jotka eivät ole tarvinneet systeemistä hoitoa vähintään kahteen vuoteen, voidaan ottaa mukaan, jos siihen annetaan lupa Medical Monitorin kanssa käytyjen keskustelujen jälkeen (korvaushoitoa, esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan ei pidetä systeemisen hoidon muodossa, ja se on sallittu).
   • Todisteet aktiivisesta ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta tai interstitiaalisesta keuhkosairaudesta.
   • Hepatiitti B:n tai C:n uudelleenaktivoitumisen riski.
   • Hän on saanut aiemmin immuunihoitoa, joka keskeytettiin immuunipuolustukseen liittyvien haittavaikutusten vuoksi, asteesta riippumatta.
   • Hallitsematon endokriininen häiriö. Potilaiden, jotka saavat endokriinistä korvaushoitoa, on oltava vakaa annos.
3. Potilas on saanut hoitoa kemoterapialla, ulkoisen säteen säteilyllä tai muulla systeemisellä syöpähoidolla 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon antamista (42 päivää aikaisemmalla nitrosourealla tai mitomysiini-C:llä; edennyt eturauhassyöpäpotilaat, jotka saavat luteinisoivaa hormonia vapauttavaa hormonia ( LHRH) -agonistit ovat sallittuja tutkimuksessa, ja näiden aineiden käyttöä tulee jatkaa tutkimushoidon aikana).
4. Potilas on saanut hoitoa tutkittavalla systeemisellä syöpälääkkeellä 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista.
5. Potilas on aiemmin saanut hoitoa RGX-104:llä tai muulla tutkittavalla aineella, joka on tunnettu LXR-agonisti.
6. Potilaalla on ylimääräinen aktiivinen pahanlaatuisuus, joka voi hämmentää tutkimuksen päätepisteiden arviointia. Potilaista, joilla on aiemmin ollut syöpä ja joilla on huomattava uusiutumisriski, on keskusteltava Medical Monitorin kanssa ennen tutkimukseen tuloa. Potilaat, joilla on seuraavat samanaikaiset neoplastiset diagnoosit, ovat kelvollisia: ei-melanooma-ihosyöpä, karsinooma in situ (mukaan lukien siirtymävaiheinen solusyöpä, kohdunkaulan intraepiteliaalinen neoplasia ja melanooma in situ), elinrajoitettu eturauhassyöpä, jossa ei ole merkkejä etenemisestä.
7. Potilaalla on kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (esim. hallitsematon tai mikä tahansa New York Heart Associationin luokan 3 tai 4 sydämen vajaatoiminta (katso liite 1), hallitsematon angina, sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa, hallitsematon kohonnut verenpaine tai kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt, jotka eivät ole hallinnassa lääkkeillä).
8. Potilaalla on hallitsematon, kliinisesti merkittävä keuhkosairaus (esim. krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, keuhkoverenpainetauti), joka tutkijan mielestä asettaisi potilaalle merkittävän riskin keuhkokomplikaatioille tutkimuksen aikana.
9. Potilaalla on tiedossa aktiivisia tai epäiltyjä aivo- tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä. Keskushermoston (CNS) kuvantamista ei vaadita ennen tutkimukseen tuloa, ellei ole kliinistä epäilyä keskushermoston vaikutuksesta. Potilaat, joilla on stabiileja, hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, mikäli kuvantamisessa ei ole näyttöä keskushermoston taudin kasvusta vähintään 8 viikkoon sädehoidon tai muun keskushermoston paikallisen ablatiivisen hoidon jälkeen.
10. Potilaalla on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
11. Potilaalla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon infektio, joka vaatii hoitoa, disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
12. Potilas on raskaana tai imettää.
13. Potilaan tiedetään olevan positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen tai aktiivisen tai kroonisen hepatiitti B- tai hepatiitti C suhteen.
14. Potilas on happiriippuvainen.
15. Potilaalla on ollut haimatulehdus.
16. Potilaalla on asteen ≥ 2 hyperkolesterolemia (kokonaiskolesteroli > 300 mg/dl tai > 7,75 mmol/L) ja/tai hypertriglyseridemia (triglyseridi > 300 mg/dl tai > 3,42 mmol/L) paastotilassa.
17. QTcF > 450 ms (miehet) tai > 470 ms (naiset).
18. Potilaalla on fyysinen poikkeavuus tai lääketieteellinen tila, joka rajoittaa useiden pillereiden nielemistä, tai hän on aiemmin jättänyt noudattamatta oraalisia hoitoja.
19. Potilas tarvitsee statiinihoitoa (esim. rosuvastatiini, atorvastatiini jne.). Jos potilas käyttää statiineja, mutta sen lopettamista pidetään aiheellisena, statiinin käyttö on lopetettava vähintään 5 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
20. Potilas tarvitsee hoitoa lääkkeellä, joka on voimakas CYP3A4:n estäjä (bosepreviiri, klaritromysiini, konivaptaani, greippimehu, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, lopinaviiri/ritonaviiri, mibefradiili, nefatsodoni, nelfinaviiri, posakonatsoli, vironatsoli, teekvisiini, vironaviiri, saquiviri tai vorikonatsoli).
21. Doketakselin eskalaatiovaiheessa potilaat, joilla on NSCLC, joiden alkalinen fosfataasi > 2,5 × laitoksen ULN ja ASAT tai ALAT > 1,5 × laitoksen ULN.

22. Pembrolitsumabin ja karboplatiinin/pemetreksedin yhdistelmän annoksen korotus- tai laajentamisvaiheeseen otetut potilaat, joilla on NSCLC:

    • Potilas sai sädehoitoa keuhkoihin, jotka ovat >30 Gray (Gy) 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta
    • Potilas suoritti palliatiivisen sädehoidon ≤ 7 päivää ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta
    • Potilas on saanut elävän viruksen rokotuksen ≤30 päivää suunnitellun tutkimuslääkityksen aloittamisen jälkeen
    • Potilaalla on kliinisesti aktiivinen divertikuliitti, vatsansisäinen absessi, maha-suolikanavan tukos, vatsakalvon karsinomatoosi
    • Potilaan odotetaan tarvitsevan mitä tahansa muuta antineoplastista hoitoa tutkimuksen aikana.
    • Potilaalla on tunnettu yliherkkyys toiselle monoklonaaliselle vasta-aineelle (mAb)
    • Potilaan tiedetään olevan herkkä jollekin karboplatiinin tai pemetreksedin aineosalle
    • Potilas ei pysty keskeyttämään aspiriinia tai muita ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID), lukuun ottamatta aspiriiniannosta ≤ 1,3 g päivässä, 5 päivän ajaksi (8 päivän jakso pitkävaikutteisille aineille, kuten piroksikaamille).
    • Potilas ei pysty tai halua ottaa foolihappo- tai B12-vitamiinilisää
23. Potilaalla on kliinisiä tai laboratoriotutkimuksia paraneoplastisesta oireyhtymästä.
24. Potilas on kokenut painonpudotuksen yli 10 % painostaan ​​edellisten 3 kuukauden aikana.
25. Potilaalla on jokin sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan asettaa potilaalle liian suuren toksisuuden riskin.