Badanie RGX-104 u pacjentów z zaawansowanym rakiem płuc i endometrium

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent musi mieć histologiczne lub cytologiczne dowody złośliwego guza litego lub chłoniaka (dowolna histologia) i musi mieć zaawansowaną chorobę, zdefiniowaną jako rak z przerzutami lub zaawansowany miejscowo i nieoperacyjny (i dla którego dodatkowa radioterapia lub inne terapie miejscowe nie są zalecane) uważane za wykonalne).
2. Z wyjątkiem zwiększania dawki pembrolizumabu z karboplatyną/pemetreksedem, u pacjentów włączonych do etapów zwiększania dawki musi występować choroba oporna na leczenie lub z nawrotem choroby po zastosowaniu dostępnej standardowej terapii ogólnoustrojowej lub w przypadku której nie ma standardowego leczenia ogólnoustrojowego lub rozsądnego leczenia w opinii lekarza. oceny, która może przynieść korzyść kliniczną lub jeśli taka terapia została odrzucona przez pacjenta. W przypadku pacjentów, którzy nie otrzymali standardowej terapii mogącej przynieść korzyść kliniczną, należy przedstawić dokumentację uzasadniającą.
3. Pacjenci włączeni do fazy ekspansji: Opcjonalna biopsja guza może być wykonana w okresie przesiewowym i na początku cyklu 2 lub w czasie PD, jeśli wcześniej. Jeśli badacz uzna, że ​​wykonanie biopsji nie leży w najlepszym interesie pacjenta, w celu odstąpienia od tego wymogu należy uzyskać uprzednią zgodę monitora medycznego.
4. U pacjenta musi występować choroba, którą można zmierzyć za pomocą standardowych technik obrazowania zgodnie z kryteriami RECIST lub kryteriami odpowiedzi o podłożu immunologicznym (irRC; wszystkie rodzaje nowotworów z wyjątkiem chłoniaka) lub kryteriami odpowiedzi skorygowanymi przez Międzynarodową Grupę Roboczą (IWG) dla chłoniaka złośliwego (tylko chłoniak). W przypadku pacjentów poddanych wcześniejszej radioterapii, mierzalne zmiany chorobowe muszą znajdować się poza jakimkolwiek wcześniejszym polem(-ami) promieniowania, chyba że udokumentowano postęp choroby w tym miejscu chorobowym po radioterapii.
5. Pacjent ma ≥18 lat.
6. Pacjent ma PS ECOG ≤1.

7. Pacjent ma odpowiednią wyjściową czynność narządów, na co wskazują następujące elementy:

   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) instytucji lub obliczony klirens kreatyniny >30 ml/min (>45 ml/min u pacjentów otrzymujących karboplatynę/pemetreksed).
   • Albumina surowicy ≥2,5 g/dl;
   • Bilirubina ≤1,5 ​​× ULN w placówce.
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × górna granica normy w placówce. Pacjenci włączeni do fazy ekspansji mogą mieć aktywność AlAT i AspAT < 5 × GGN w placówce, jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby;
   • Dla pacjentów nieprzyjmujących warfaryny lub innych doustnych leków przeciwzakrzepowych: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​× GGN; oraz czas częściowej tromboplastyny ​​​​lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (PTT lub aPTT) ≤1,5 ​​× GGN. Pacjenci przyjmujący warfarynę powinni otrzymywać stabilną dawkę, która zapewnia stabilny INR

8. Pacjent ma odpowiednią wyjściową funkcję hematologiczną, na co wskazują następujące elementy:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×109/l;
   • Hemoglobina ≥8 g/dl i brak transfuzji krwinek czerwonych (RBC) w ciągu ostatnich 14 dni;
   • Liczba płytek krwi ≥100×109/l i brak transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 14 dni.
9. Pacjent ma prawidłową frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) zgodnie z kryteriami instytucji, co określono na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub skanowania wielobramkowego (MUGA).
10. Jeśli pacjentka jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP), w ciągu 2 tygodni przed leczeniem miała ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu.
11. Pacjent (mężczyźni i WOCBP) zgadza się na stosowanie akceptowalnych metod antykoncepcji przez czas trwania badania i dalsze stosowanie akceptowalnych metod antykoncepcji przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii. Pacjenci otrzymujący terapię skojarzoną muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnych metod antykoncepcji przez czas trwania badania i kontynuować stosowanie akceptowalnych metod antykoncepcji przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii.
12. Pacjent podpisał świadomą zgodę przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur lub leczenia związanych z badaniem.
13. Pacjent jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt w ramach badania i innych wymagań protokołu, w tym obserwacji w celu oceny przeżycia.
14. Tkanka guza (minimum 10 do 15 niebarwionych szkiełek lub blok parafinowy, najlepiej z ostatniej biopsji pacjenta, musi być udostępniona przed podaniem pierwszej dawki badanej terapii.

15. W przypadku pacjentek z rakiem endometrium włączonych do fazy ekspansji leczenia skojarzonego ipilimumabem:

    • Pacjentka ma stopień III, stopień IV lub nawrotowy, potwierdzony histologicznie rak endometrium z chorobą, którą można zmierzyć zgodnie z RECIST 1.1.
    • Pacjent jest heterozygotą lub homozygotą pod względem allelu E2 genu ApoE.
    • Pacjent jest heterozygotą lub homozygotą pod względem allelu E4 genu ApoE
    • Pacjent mógł otrzymać do dwóch linii wcześniejszej terapii:

    Wcześniejsza ogólnoustrojowa chemioterapia uzupełniająca i/lub neoadiuwantowa oparta na związkach platyny liczy się jako jedna wcześniejsza linia leczenia.

    Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa zaawansowanej lub nawrotowej choroby liczy się jako jedna wcześniejsza linia leczenia (jeśli nie została zastosowana w leczeniu uzupełniającym lub neoadiuwantowym).

    Wcześniejsza terapia inhibitorem punktu kontrolnego (anty-PD-1/PD-L1) z inhibitorem angiogenezy lub bez niego liczy się jako jedna wcześniejsza linia terapii.

    Wcześniejsza hormonoterapia i radioterapia nie są liczone jako wcześniejsze terapie. Pacjent ma dostępną archiwalną próbkę tkanki guza (preferowane) lub w przypadku jej braku udokumentowane określenie statusu naprawy niedopasowanych zasad (MMR).

    • Pacjent mógł nie być leczony inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego (np. produktami ukierunkowanymi na PD-L1, PD-1 lub CTLA-4).
    • Pacjent nie może wymagać paracentezy w ciągu ostatnich 4 tygodni ani nie może wymagać paracentezy w ciągu następnych 8 tygodni.

16. W przypadku pacjentów z NSCLC włączonych do etapu zwiększania lub rozszerzania dawki skojarzenia pembrolizumabu i karboplatyny/pemetreksedu:

    • Pacjent musi mieć histologiczne lub cytologiczne dowody na nowo zdiagnozowanego niepłaskonabłonkowego NSCLC, który jest chorobą zaawansowaną, zdefiniowaną jako rak z przerzutami (stadium 4) lub miejscowo zaawansowany (stadium 3B) i nieoperacyjny.
    • Pacjent ma potwierdzenie, że terapia ukierunkowana na receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) lub kinazę chłoniaka anaplastycznego (ALK) nie jest wskazana.
    • Pacjent nie był wcześniej leczony systemowo z powodu swojej zaawansowanej/przerzutowej choroby.
    • Tylko dla pacjentów w fazie ekspansji: blok guza pacjenta musi wykazywać ekspresję PD-L1 TPS
    • Pacjent musi mieć odpowiednią czynność narządów i stan sprawności kwalifikujący do leczenia schematem opartym na pochodnych platyny i inhibitorem punktu kontrolnego.

17. W przypadku pacjentów z SCLC włączonych do fazy ekspansji skojarzenia docetakselu:

    • Pacjent musi mieć potwierdzoną patologicznie (za pomocą histologii lub cytologii) diagnozę SCLC, która jest obecnie rozległą chorobą (choroba poza pojedynczym portem napromieniowania) lub raka neuroendokrynnego z przerzutami drobnokomórkowymi lub cechami wysokiego stopnia złośliwości. Pacjenci z przerzutowym rakiem neuroendokrynnym z cechami drobnokomórkowymi lub wysokim stopniem złośliwości muszą otrzymać raport patologiczny sponsora przed rozpoczęciem leczenia.
    • U pacjenta musi wystąpić progresja choroby po chemioterapii opartej na związkach platyny z inhibitorem PD-1/L1 lub bez niego w przypadku SCLC lub po zastosowaniu innego, akceptowalnego schematu leczenia pierwszego rzutu w przypadku guzów neuroendokrynnych o wysokim stopniu złośliwości.
    • Pacjent musi otrzymać wcześniej nie więcej niż 1 linię leczenia rozległej choroby.

Kryteria wyłączenia:

1. U pacjenta występują utrzymujące się klinicznie istotne objawy toksyczności (stopień ≥2) wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (z wyłączeniem neuropatii stopnia 2 i łysienia związanego z chemioterapią, które są dozwolone). Wcześniejsze toksyczności, które spowodowały nieprawidłowości laboratoryjne, powinny ustąpić do stopnia ≤1, chyba że kryteria włączenia dopuszczają nieprawidłowość wyższego stopnia. Jeśli do leczenia nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych wymagane jest leczenie farmakologiczne, dawka i wartości laboratoryjne powinny być stabilne.

2. W przypadku rozważenia terapii skojarzonej z niwolumabem lub ipilimumabem pacjent ma:

   • Niekontrolowana klinicznie istotna choroba płuc.
   • Historia dowolnego stopnia zdarzenia ocznego związanego z układem odpornościowym.
   • Zdarzenie niepożądane o podłożu immunologicznym stopnia ≥3 w wywiadzie, niezależnie od czynnika sprawczego.
   • Aktywna choroba autoimmunologiczna, która w przeszłości wymagała leczenia ogólnoustrojowego. Pacjenci, którzy nie wymagali leczenia ogólnoustrojowego od co najmniej dwóch lat, mogą zostać włączeni za zgodą po omówieniu z Monitorem Medycznym (terapia zastępcza, np. forma leczenia systemowego i jest dozwolona).
   • Dowody aktywnego niezakaźnego zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc w wywiadzie.
   • Ryzyko reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C.
   • Wcześniej otrzymał terapię immunologiczną, którą przerwano z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z układem immunologicznym, niezależnie od stopnia zaawansowania.
   • Niekontrolowane zaburzenia endokrynologiczne. Pacjenci poddawani hormonalnej terapii zastępczej muszą przyjmować stabilną dawkę.
3. Pacjent otrzymał chemioterapię, radioterapię wiązką zewnętrzną lub inną ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową w ciągu 14 dni przed podaniem badanej terapii (42 dni w przypadku wcześniejszego podawania nitrozomocznika lub mitomycyny-C; pacjenci z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymują hormon uwalniający hormon luteinizujący ( agoniści LHRH) są dopuszczeni do badania i powinni kontynuować stosowanie tych środków podczas leczenia badanego).
4. Pacjent otrzymał leczenie eksperymentalnym ogólnoustrojowym środkiem przeciwnowotworowym w ciągu 14 dni przed podaniem badanej terapii.
5. Pacjent był wcześniej leczony RGX-104 lub innym badanym środkiem, który jest znanym agonistą LXR.
6. U pacjenta występuje dodatkowy aktywny nowotwór złośliwy, który może zakłócać ocenę punktów końcowych badania. Przed włączeniem do badania należy omówić pacjentów z wywiadem dotyczącym raka ze znacznym ryzykiem nawrotu. Kwalifikują się pacjenci z następującymi współistniejącymi nowotworami: nieczerniakowy rak skóry, rak in situ (w tym rak z komórek przejściowych, śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy i czerniak in situ), rak gruczołu krokowego ograniczony do narządu bez oznak postępu choroby.
7. U pacjenta występuje klinicznie istotna choroba układu krążenia (np. niekontrolowana niewydolność serca lub jakakolwiek niewydolność serca klasy 3 lub 4 wg NYHA (patrz Załącznik 1), niekontrolowana dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub udar mózgu w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niekontrolowana nadciśnienie lub klinicznie istotne zaburzenia rytmu niekontrolowane lekami).
8. Pacjent ma niekontrolowaną, istotną klinicznie chorobę płuc (np. przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, nadciśnienie płucne), która w opinii badacza naraziłaby pacjenta na znaczne ryzyko powikłań płucnych podczas badania.
9. U pacjenta występują czynne lub podejrzewane przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Obrazowanie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie jest wymagane przed włączeniem do badania, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie zajęcia OUN. Pacjenci ze stabilnymi, leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się pod warunkiem, że nie ma dowodów na wzrost choroby OUN w badaniach obrazowych przez co najmniej 8 tygodni po radioterapii lub innej miejscowej terapii ablacyjnej OUN.
10. Stan pacjenta wymaga ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem badanej terapii. Wziewne lub miejscowe steroidy są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
11. Pacjent ma niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi niekontrolowaną infekcję wymagającą leczenia, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe lub chorobę psychiczną/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania.
12. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.
13. Pacjent ma pozytywny status w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub aktywnego lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C.
14. Pacjent jest zależny od tlenu.
15. Pacjent ma historię zapalenia trzustki.
16. U pacjenta na czczo występuje hipercholesterolemia stopnia ≥2 (cholesterol całkowity >300 mg/dl lub >7,75 mmol/l) i/lub hipertriglicerydemia (trójglicerydy >300 mg/dl lub >3,42 mmol/l).
17. QTcF >450 ms (mężczyźni) lub >470 ms (kobiety).
18. Pacjent ma fizyczną nieprawidłowość lub stan chorobowy, który ogranicza połykanie wielu tabletek lub w przeszłości nie stosował się do terapii doustnych.
19. Pacjent wymaga leczenia statyną (np. rozuwastatyną, atorwastatyną itp.). Jeśli pacjent przyjmuje statynę, ale przerwanie leczenia uważa się za właściwe, statynę należy odstawić co najmniej 5 dni przed rozpoczęciem badanej terapii.
20. Pacjent wymaga leczenia lekiem będącym silnym inhibitorem CYP3A4 (boceprewir, klarytromycyna, koniwaptan, sok grejpfrutowy, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, mibefradil, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, lub worykonazol).
21. W fazie eskalacji docetakselu pacjenci z NSCLC z aktywnością fosfatazy alkalicznej > 2,5 × GGN w placówce i AspAT lub AlAT > 1,5 × GGN w placówce.

22. W przypadku pacjentów z NSCLC włączonych do etapu zwiększania lub rozszerzania dawki skojarzenia pembrolizumabu i karboplatyny/pemetreksedu:

    • Pacjent otrzymał radioterapię płuc, która miała >30 Grey (Gy) w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku
    • Pacjent ukończył radioterapię paliatywną ≤7 dni od pierwszej dawki badanego leku
    • Pacjent otrzymał szczepienie żywym wirusem ≤30 dni przed planowanym rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
    • Pacjent ma klinicznie czynne zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego, raka otrzewnej
    • Oczekuje się, że pacjent będzie wymagał jakiejkolwiek innej formy terapii przeciwnowotworowej podczas badania.
    • Pacjent ma znaną nadwrażliwość na inne przeciwciało monoklonalne (mAb)
    • U pacjenta stwierdzono nadwrażliwość na którykolwiek składnik karboplatyny lub pemetreksedu
    • Pacjent nie jest w stanie odstawić aspiryny lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), innych niż aspiryna w dawce ≤1,3 g na dobę, przez okres 5 dni (okres 8 dni dla leków długo działających, takich jak piroksykam)
    • Pacjent nie może lub nie chce przyjmować suplementacji kwasu foliowego lub witaminy B12
23. U pacjenta występują kliniczne lub laboratoryjne objawy zespołu paranowotworowego.
24. Pacjent doświadczył utraty masy ciała >10% masy ciała w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
25. Pacjent cierpi na jakąkolwiek chorobę, która w opinii badacza naraża go na niedopuszczalnie wysokie ryzyko toksyczności.