Eine Studie zu RGX-104 bei Patienten mit fortgeschrittenem Lungen- und Endometriumkrebs

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss einen histologischen oder zytologischen Nachweis eines bösartigen soliden Tumors oder Lymphoms (beliebige Histologie) und eine fortgeschrittene Erkrankung haben, definiert als Krebs, der entweder metastasiert oder lokal fortgeschritten und nicht resezierbar ist (und für den zusätzliche Strahlentherapie oder andere lokoregionäre Therapien nicht geeignet sind). für machbar gehalten).
2. Mit Ausnahme der Dosiseskalation mit Pembrolizumab plus Carboplatin/Pemetrexed müssen Patienten, die in die Dosiseskalationsstufen aufgenommen werden, eine Krankheit haben, die gegen eine verfügbare systemische Standardtherapie resistent ist oder einen Rückfall erlitten hat oder für die es keine systemische Standardtherapie oder angemessene Therapie in der ärztlichen Behandlung gibt Beurteilung, die wahrscheinlich zu einem klinischen Nutzen führt, oder wenn eine solche Therapie vom Patienten abgelehnt wurde. Bei Patienten, die keine Standardtherapie erhalten haben, die voraussichtlich einen klinischen Nutzen bringt, muss der Grund dokumentiert werden.
3. Patienten, die in die Expansionsstadien eingeschrieben sind: Eine optionale Tumorbiopsie kann während des Screeningzeitraums und gegen Beginn von Zyklus 2 oder zum Zeitpunkt der PD, falls früher, durchgeführt werden. Wenn eine Biopsie nach Ansicht des Prüfarztes nicht im besten Interesse des Patienten ist, muss die vorherige Genehmigung des medizinischen Monitors eingeholt werden, um auf diese Anforderung zu verzichten.
4. Der Patient muss eine Krankheit haben, die mit Standard-Bildgebungsverfahren gemäß RECIST oder immunbezogenen Ansprechkriterien (irRC; alle Tumorarten außer Lymphom) oder überarbeiteten Ansprechkriterien der International Working Group (IWG) für malignes Lymphom (nur Lymphom) messbar ist. Bei Patienten mit vorheriger Strahlentherapie müssen messbare Läsionen außerhalb eines oder mehrerer vorheriger Bestrahlungsfelder liegen, es sei denn, an dieser Krankheitsstelle wurde nach der Bestrahlung eine Krankheitsprogression dokumentiert.
5. Der Patient ist ≥ 18 Jahre alt.
6. Der Patient hat einen ECOG PS von ≤1.

7. Der Patient hat eine angemessene Grundfunktion der Organe, wie Folgendes zeigt:

   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance > 30 ml/min (> 45 ml/min für Patienten, die Carboplatin/Pemetrexed erhalten).
   • Serumalbumin ≥2,5 g/dl;
   • Bilirubin ≤ 1,5 × institutioneller ULN.
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × institutioneller ULN. Patienten, die in eine Expansionsphase aufgenommen wurden, können ALT und AST < 5 × institutionelle ULN haben, wenn der Patient Lebermetastasen hat;
   • Für Patienten, die kein Warfarin oder andere orale Antikoagulanzien einnehmen: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN; und entweder partielle Thromboplastinzeit oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (PTT oder aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Patienten, die Warfarin einnehmen, sollten eine stabile Dosis erhalten, die zu einer stabilen INR führt

8. Der Patient hat eine angemessene hämatologische Ausgangsfunktion, wie durch Folgendes gezeigt:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×109/L;
   • Hämoglobin ≥8 g/dl und keine Transfusionen von roten Blutkörperchen (RBC) während der letzten 14 Tage;
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l und keine Thrombozytentransfusionen in den letzten 14 Tagen.
9. Der Patient hat eine normale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) gemäß den institutionellen Kriterien, die entweder durch Echokardiographie (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scanning bestimmt wurden.
10. Wenn die Patientin eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ist, hat sie innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest gehabt.
11. Der Patient (Männer und WOCBP) stimmt zu, für die Dauer der Studie akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden und 1 Monat nach der letzten Dosis der Studientherapie weiterhin akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden. Patientinnen, die eine Kombinationstherapie erhalten, müssen zustimmen, für die Dauer der Studie akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden und 6 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie weiterhin akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden.
12. Der Patient hat vor Beginn studienspezifischer Verfahren oder Behandlungen seine Einverständniserklärung unterschrieben.
13. Der Patient ist in der Lage, den Studienvisitenplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten, einschließlich der Nachsorge zur Überlebensbewertung.
14. Tumorgewebe (mindestens 10 und bis zu 15 ungefärbte Objektträger oder Paraffinblock, idealerweise aus der letzten Biopsie des Patienten, muss vor der ersten Dosis der Studientherapie zur Verfügung gestellt werden.

15. Für Patientinnen mit Endometriumkarzinom, die in die Erweiterungsphase der Ipilimumab-Kombination aufgenommen wurden:

    • Die Patientin hat Stadium III, Stadium IV oder rezidivierendes, histologisch bestätigtes Endometriumkarzinom mit einer Krankheit, die gemäß RECIST 1.1 messbar ist.
    • Der Patient ist entweder heterozygot oder homozygot für das E2-Allel des ApoE-Gens.
    • Der Patient ist entweder heterozygot oder homozygot für das E4-Allel des ApoE-Gens
    • Der Patient kann bis zu zwei Vortherapien erhalten haben:

    Eine vorherige systemische platinbasierte adjuvante und/oder neoadjuvante Chemotherapie zählt als eine vorherige Therapielinie.

    Eine vorangegangene systemische Therapie bei fortgeschrittener oder rezidivierender Erkrankung zählt als eine vorangegangene Therapielinie (sofern nicht adjuvant oder neoadjuvant gegeben).

    Eine vorherige Checkpoint-Inhibitor-Therapie (Anti-PD-1/PD-L1) mit oder ohne Angiogenese-Inhibitor zählt als eine vorherige Therapielinie.

    Vorhergehende Hormon- und Strahlentherapien werden nicht als Vortherapien gezählt. Der Patient hat entweder eine archivierte Tumorgewebeprobe zur Verfügung (vorzugsweise) oder, falls nicht vorhanden, eine dokumentierte Bestimmung des Status der Mismatch-Reparatur (MMR).

    • Der Patient hat möglicherweise keine Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten (z. B. Produkte, die auf PD-L1, PD-1 oder CTLA-4 abzielen).
    • Der Patient darf in den vorangegangenen 4 Wochen keine Parazentese benötigt haben und wird voraussichtlich innerhalb der nächsten 8 Wochen keine Parazentese benötigen.

16. Für Patienten mit NSCLC, die in die Pembrolizumab plus Carboplatin/Pemetrexed-Kombinationsdosiseskalations- oder Expansionsstadien eingeschrieben sind:

    • Der Patient muss einen histologischen oder zytologischen Nachweis eines neu diagnostizierten nicht-plattenepithelialen NSCLC haben, das eine fortgeschrittene Erkrankung ist, definiert als Krebs, der entweder metastasiert (Stadium 4) oder lokal fortgeschritten (Stadium 3B) und nicht resezierbar ist.
    • Der Patient hat die Bestätigung, dass eine gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) oder die anaplastische Lymphomkinase (ALK) gerichtete Therapie nicht indiziert ist.
    • Der Patient hat keine vorherige systemische Behandlung für seine fortgeschrittene/metastasierte Erkrankung erhalten.
    • Nur für Patienten im Expansionsstadium: Der Tumorblock des Patienten muss PD-L1-Expressions-TPS aufweisen
    • Der Patient muss über eine angemessene Organfunktion und einen angemessenen Leistungsstatus verfügen, der für eine Behandlung mit einem platinbasierten Regime und einem Checkpoint-Inhibitor geeignet ist.

17. Für Patienten mit SCLC, die in die Erweiterungsphase der Docetaxel-Kombination eingeschrieben sind:

    • Der Patient muss eine pathologisch bestätigte (durch Histologie oder Zytologie) Diagnose von SCLC haben, bei der es sich derzeit um eine ausgedehnte Erkrankung handelt (Krankheit außerhalb eines einzelnen Bestrahlungsports), oder um metastasierten neuroendokrinen Krebs mit kleinzelligen oder hochgradigen Merkmalen. Bei Patienten mit metastasiertem neuroendokrinem Krebs mit kleinzelligen oder hochgradigen Merkmalen muss dem Sponsor vor der Behandlung ein Pathologiebericht vorgelegt werden.
    • Der Patient muss eine Krankheitsprogression nach einer platinbasierten Chemotherapie mit oder ohne PD-1/L1-Inhibitor für SCLC oder nach einer anderen, akzeptablen Erstlinienbehandlung für hochgradige neuroendokrine Tumoren gezeigt haben.
    • Der Patient darf nicht mehr als 1 vorherige Therapielinie für eine ausgedehnte Erkrankung erhalten haben.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat anhaltende klinisch signifikante Toxizitäten (Grad ≥ 2) durch eine frühere Krebstherapie (ausgenommen Chemotherapie-bedingte Neuropathie und Alopezie Grad 2, die zulässig sind). Frühere Toxizitäten, die zu Laboranomalien geführt haben, sollten auf Grad ≤ 1 abgeklungen sein, es sei denn, die Einschlusskriterien erlauben eine höhergradige Anomalie. Wenn zur Behandlung einer Laboranomalie eine medikamentöse Therapie erforderlich ist, sollten Dosis und Laborwert(e) stabil sein.

2. Wenn eine Kombinationstherapie mit Nivolumab oder Ipilimumab in Betracht gezogen wird, hat der Patient:

   • Unkontrollierte klinisch signifikante Lungenerkrankung.
   • Eine Vorgeschichte von immunbedingten okulären Ereignissen jeden Grades.
   • Eine Vorgeschichte von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen ≥ 3. Grades, unabhängig vom auslösenden Mittel.
   • Aktive Autoimmunerkrankung, die in der Vergangenheit eine systemische Behandlung erforderte. Patienten, die seit mindestens zwei Jahren keine systemische Behandlung benötigen, können aufgenommen werden, wenn die Erlaubnis nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor erteilt wird (Ersatztherapie, z Form der systemischen Behandlung und ist erlaubt).
   • Hinweise auf eine aktive nichtinfektiöse Pneumonitis oder Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
   • Es besteht das Risiko einer Reaktivierung von Hepatitis B oder C.
   • Zuvor eine Immuntherapie erhalten, die aufgrund von immunvermittelten UE, unabhängig vom Schweregrad, abgebrochen wurde.
   • Unkontrollierte endokrine Störung. Patienten, die sich einer endokrinen Ersatztherapie unterziehen, müssen eine stabile Dosis erhalten.
3. Der Patient hat innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung der Studientherapie eine Behandlung mit Chemotherapie, externer Bestrahlung oder einer anderen systemischen Krebstherapie erhalten (42 Tage bei vorheriger Gabe von Nitrosoharnstoff oder Mitomycin-C; Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs, die Luteinisierungshormon-Releasing-Hormon erhalten ( LHRH)-Agonisten sind für die Studie zugelassen und sollten diese Wirkstoffe während der Studienbehandlung weiter verwenden).
4. Der Patient wurde innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung der Studientherapie mit einem in der Erprobung befindlichen systemischen Antikrebsmittel behandelt.
5. Der Patient hat zuvor eine Behandlung mit RGX-104 oder einem anderen Prüfpräparat erhalten, das ein bekannter LXR-Agonist ist.
6. Der Patient hat eine zusätzliche aktive Malignität, die die Bewertung der Studienendpunkte verfälschen kann. Patienten mit einer Krebsvorgeschichte mit erheblichem Rezidivpotenzial müssen vor Studieneintritt mit dem Medical Monitor besprochen werden. Patienten mit den folgenden begleitenden neoplastischen Diagnosen sind geeignet: Nicht-Melanom-Hautkrebs, Carcinoma in situ (einschließlich Übergangszellkarzinom, zervikale intraepitheliale Neoplasie und Melanom in situ), organbegrenzter Prostatakrebs ohne Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung.
7. Der Patient hat eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. unkontrollierte oder eine Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association (siehe Anhang 1), unkontrollierte Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Anamnese, instabile Angina pectoris oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn, unkontrolliert Bluthochdruck oder klinisch signifikante Arrhythmien, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden).
8. Der Patient hat eine unkontrollierte, klinisch signifikante Lungenerkrankung (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, pulmonale Hypertonie), die den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes während der Studie einem erheblichen Risiko für Lungenkomplikationen aussetzen würde.
9. Der Patient hat bekannte aktive oder vermutete Hirn- oder leptomeningeale Metastasen. Eine Bildgebung des Zentralnervensystems (ZNS) ist vor Studieneintritt nicht erforderlich, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf eine ZNS-Beteiligung. Patienten mit stabilen, behandelten Hirnmetastasen sind geeignet, vorausgesetzt, es gibt keinen Hinweis auf ein Wachstum der ZNS-Krankheit in der Bildgebung für mindestens 8 Wochen nach einer Strahlentherapie oder einer anderen lokoregionären ablativen Therapie des ZNS.
10. Der Patient hat einen Zustand, der innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung der Studientherapie eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
11. Der Patient hat eine unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte Infektionen, die eine Therapie erfordern, disseminierte intravaskuläre Gerinnung oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
12. Die Patientin ist schwanger oder stillt.
13. Der Patient hat einen bekannten positiven Status für das humane Immundefizienzvirus oder eine aktive oder chronische Hepatitis B oder Hepatitis C.
14. Der Patient ist sauerstoffabhängig.
15. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Pankreatitis.
16. Der Patient hat Hypercholesterinämie Grad ≥2 (Gesamtcholesterin > 300 mg/dl oder > 7,75 mmol/l) und/oder Hypertriglyceridämie (Triglycerid > 300 mg/dl oder > 3,42 mmol/l) im Nüchternzustand.
17. QTcF > 450 ms (Männer) oder > 470 ms (Frauen).
18. Der Patient hat eine körperliche Anomalie oder einen medizinischen Zustand, der das Schlucken mehrerer Pillen einschränkt, oder hat in der Vorgeschichte orale Therapien nicht eingehalten.
19. Der Patient benötigt eine Therapie mit Statinen (z. B. Rosuvastatin, Atorvastatin usw.). Wenn der Patient ein Statin einnimmt, aber ein Absetzen als angemessen erachtet wird, muss das Statin mindestens 5 Tage vor Beginn der Studientherapie abgesetzt werden.
20. Der Patient benötigt eine Behandlung mit einem Medikament, das ein starker Inhibitor von CYP3A4 ist (Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan, Grapefruitsaft, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Mibefradil, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, oder Voriconazol).
21. Für die Docetaxel-Eskalationsstufe: Patienten mit NSCLC mit alkalischer Phosphatase > 2,5 × institutioneller ULN und AST oder ALT > 1,5 × institutioneller ULN.

22. Für Patienten mit NSCLC, die in die Pembrolizumab plus Carboplatin/Pemetrexed-Kombinationsdosiseskalations- oder Expansionsstadien eingeschrieben sind:

    • Der Patient erhielt innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienmedikation eine Strahlentherapie der Lunge mit > 30 Gray (Gy).
    • Der Patient schloss die palliative Strahlentherapie ≤7 Tage nach der ersten Dosis der Studienmedikation ab
    • Der Patient hat eine Lebendvirusimpfung ≤ 30 Tage vor dem geplanten Beginn der Studienmedikation erhalten
    • Der Patient hat eine klinisch aktive Divertikulitis, einen intraabdominellen Abszess, eine gastrointestinale Obstruktion, eine Peritonealkarzinose
    • Es wird erwartet, dass der Patient während der Studie irgendeine andere Form der antineoplastischen Therapie benötigt.
    • Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper (mAb)
    • Der Patient hat eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil von Carboplatin oder Pemetrexed
    • Der Patient ist nicht in der Lage, Aspirin oder andere nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), außer einer Aspirin-Dosis von ≤ 1,3 g pro Tag, für einen Zeitraum von 5 Tagen (8-Tage-Zeitraum für lang wirkende Arzneimittel wie Piroxicam) zu unterbrechen.
    • Der Patient ist nicht in der Lage oder willens, Folsäure oder Vitamin B12 als Nahrungsergänzung einzunehmen
23. Der Patient hat klinische oder laborchemische Hinweise auf ein paraneoplastisches Syndrom.
24. Der Patient hat in den vorangegangenen 3 Monaten einen Gewichtsverlust von > 10 % seines Körpergewichts erfahren.
25. Der Patient hat einen medizinischen Zustand, der ihn nach Meinung des Prüfarztes einem unannehmbar hohen Risiko für Toxizitäten aussetzt.