Un estudio de RGX-104 en pacientes con cáncer avanzado de pulmón y endometrio

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe tener evidencia histológica o citológica de un tumor sólido maligno o linfoma (cualquier histología) y debe tener una enfermedad avanzada, definida como cáncer que es metastásico o localmente avanzado e irresecable (y para el cual la radioterapia adicional u otras terapias locorregionales no son necesarias). considerado factible).
2. Con la excepción del aumento de dosis con pembrolizumab más carboplatino/pemetrexed, los pacientes inscritos en las etapas de aumento de dosis deben tener una enfermedad que sea resistente o recaída después de la terapia sistémica estándar disponible, o para la cual no exista una terapia sistémica estándar o una terapia razonable en la lista del médico. juicio que probablemente resulte en un beneficio clínico o si el paciente ha rechazado dicha terapia. Se debe proporcionar documentación del motivo para los pacientes que no han recibido una terapia estándar que probablemente resulte en un beneficio clínico.
3. Pacientes inscritos en las etapas de expansión: se puede obtener una biopsia tumoral opcional durante el período de selección y hacia el comienzo del Ciclo 2 o en el momento de la DP, si es anterior. Si el investigador considera que una biopsia no es lo mejor para el paciente, se debe obtener la aprobación previa del Monitor médico para no cumplir con este requisito.
4. El paciente debe tener una enfermedad que se pueda medir mediante técnicas de imagen estándar según RECIST o criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunitario (irRC; todos los tipos de tumores excepto linfoma) o criterios de respuesta revisados ​​del Grupo de trabajo internacional (IWG) para linfoma maligno (linfoma solamente). Para pacientes con radioterapia previa, las lesiones medibles deben estar fuera de cualquier campo de radiación anterior, a menos que se haya documentado progresión de la enfermedad en ese sitio de la enfermedad después de la radiación.
5. El paciente tiene ≥18 años.
6. El paciente tiene un ECOG PS de ≤1.

7. El paciente tiene una función orgánica basal adecuada, como lo demuestra lo siguiente:

   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× límite superior normal institucional (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado >30 ml/min (>45 ml/min para pacientes que reciben carboplatino/pemetrexed).
   • Albúmina sérica ≥2,5 g/dl;
   • Bilirrubina ≤1,5 ​​× ULN institucional.
   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × ULN institucional. Los pacientes inscritos en una etapa de expansión pueden tener ALT y AST < 5 × ULN institucional si el paciente tiene metástasis hepáticas;
   • Para pacientes que no toman warfarina u otros anticoagulantes orales: índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 ​​o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN; y tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada (PTT o aPTT) ≤1.5 × LSN. Los pacientes que toman warfarina deben recibir una dosis estable que resulte en un INR estable

8. El paciente tiene una función hematológica basal adecuada, como lo demuestra lo siguiente:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L;
   • Hemoglobina ≥8 g/dL y sin transfusiones de glóbulos rojos (RBC) durante los 14 días anteriores;
   • Recuento de plaquetas ≥100×109/L y sin transfusiones de plaquetas durante los 14 días previos.
9. El paciente tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) normal según los criterios institucionales determinados por ecocardiografía (ECHO) o escaneo de adquisición multigated (MUGA).
10. Si la paciente es una mujer en edad fértil (WOCBP), ha tenido una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento.
11. El paciente (hombres y WOCBP) acepta usar métodos anticonceptivos aceptables durante el tiempo que dure el estudio y continuar usando métodos anticonceptivos aceptables durante 1 mes después de la última dosis de la terapia del estudio. Los pacientes que reciben terapia combinada deben aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables durante el tiempo que dure el estudio y continuar usando métodos anticonceptivos aceptables durante 6 meses después de la última dosis de la terapia del estudio.
12. El paciente ha firmado un consentimiento informado antes de iniciar cualquier procedimiento o tratamiento específico del estudio.
13. El paciente puede cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo, incluido el seguimiento para la evaluación de la supervivencia.
14. El tejido tumoral (un mínimo de 10 y hasta 15 portaobjetos sin teñir o bloques de parafina, idealmente de la biopsia más reciente del paciente, debe estar disponible antes de la primera dosis de la terapia del estudio.

15. Para pacientes con cáncer de endometrio inscritas en la etapa de expansión de combinación de ipilimumab:

    • La paciente tiene carcinoma de endometrio confirmado histológicamente en estadio III, estadio IV o recurrente con enfermedad medible según RECIST 1.1.
    • El paciente es heterocigoto u homocigoto para el alelo E2 del gen ApoE.
    • El paciente es heterocigoto u homocigoto para el alelo E4 del gen ApoE
    • El paciente puede haber recibido hasta dos líneas de terapia previa:

    La quimioterapia adyuvante y/o neoadyuvante sistémica previa basada en platino cuenta como una línea de terapia previa.

    Una terapia sistémica previa para la enfermedad avanzada o recurrente cuenta como una línea de terapia previa (si no se administró en el entorno adyuvante o neoadyuvante).

    Una terapia previa con inhibidores de puntos de control (anti PD-1/PD-L1) con o sin un inhibidor de la angiogénesis cuenta como una línea de terapia previa.

    Las terapias hormonales y de radiación anteriores no se cuentan como terapias previas. El paciente tiene una muestra de tejido tumoral de archivo disponible (preferible) o, en su ausencia, tiene una determinación documentada del estado de reparación de errores de emparejamiento (MMR).

    • Es posible que el paciente no haya recibido tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios (p. ej., productos dirigidos a PD-L1, PD-1 o CTLA-4).
    • El paciente no debe haber requerido una paracentesis dentro de las 4 semanas anteriores ni proyectarse para requerir una paracentesis dentro de las próximas 8 semanas.

16. Para pacientes con NSCLC inscritos en las etapas de aumento o expansión de la dosis combinada de pembrolizumab más carboplatino/pemetrexed:

    • El paciente debe tener evidencia histológica o citológica de NSCLC no escamoso recién diagnosticado que es una enfermedad avanzada, definida como cáncer metastásico (etapa 4) o localmente avanzado (etapa 3B) e irresecable.
    • El paciente tiene confirmación de que la terapia dirigida por el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) no está indicada.
    • El paciente no ha recibido tratamiento sistémico previo para su enfermedad avanzada/metastásica.
    • Solo para pacientes en etapa de expansión: el bloqueo tumoral del paciente debe demostrar expresión de PD-L1 TPS
    • El paciente debe tener una función orgánica adecuada y un estado funcional elegible para el tratamiento con un régimen basado en platino e inhibidores de puntos de control.

17. Para pacientes con SCLC inscritos en la etapa de expansión de combinación de docetaxel:

    • El paciente debe tener un diagnóstico patológicamente confirmado (por histología o citología) de SCLC, que actualmente es una enfermedad extensa (enfermedad fuera de un solo puerto de radiación), o de cáncer neuroendocrino metastásico con células pequeñas o características de alto grado. Los pacientes con cáncer neuroendocrino metastásico con características de células pequeñas o de alto grado deben tener un informe patológico proporcionado al patrocinador antes del tratamiento.
    • El paciente debe haber demostrado una progresión de la enfermedad después de la quimioterapia basada en platino con o sin un inhibidor de PD-1/L1 para SCLC, o después de un régimen de primera línea diferente y aceptable para tumores neuroendocrinos de alto grado.
    • El paciente no debe haber recibido más de 1 línea de terapia previa para la enfermedad extensa.

Criterio de exclusión:

1. El paciente tiene toxicidades clínicamente significativas persistentes (Grado ≥2) de la terapia anticancerígena previa (excluyendo la neuropatía y la alopecia relacionadas con la quimioterapia de Grado 2 que están permitidas). Las toxicidades previas que resultaron en anormalidades de laboratorio deberían haberse resuelto a Grado ≤1, a menos que los criterios de inclusión permitan una anormalidad de mayor grado. Si se requiere terapia médica para el tratamiento de una anormalidad de laboratorio, la dosis y los valores de laboratorio deben ser estables.

2. Si se considera la terapia combinada con nivolumab o ipilimumab, el paciente tiene:

   • Enfermedad pulmonar clínicamente significativa no controlada.
   • Antecedentes de cualquier grado de evento ocular relacionado con el sistema inmunitario.
   • Antecedentes de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de Grado ≥3, independientemente del agente agresor.
   • Enfermedad autoinmune activa que requirió tratamiento sistémico en el pasado. Los pacientes que no han requerido tratamiento sistémico durante al menos dos años pueden inscribirse si se otorga permiso después de discutirlo con el Monitor Médico (la terapia de reemplazo, por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, no se considera un forma de tratamiento sistémico, y está permitido).
   • Evidencia de neumonitis no infecciosa activa o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
   • Un riesgo de reactivación de la hepatitis B o C.
   • Recibió previamente una inmunoterapia que se interrumpió debido a AA relacionados con la inmunidad, independientemente del grado.
   • Trastorno endocrino no controlado. Los pacientes que están en terapia de reemplazo endocrino deben estar en una dosis estable.
3. El paciente ha recibido tratamiento con quimioterapia, radiación de haz externo u otra terapia anticancerosa sistémica dentro de los 14 días anteriores a la administración de la terapia del estudio (42 días para nitrosourea o mitomicina-C previas; pacientes con cáncer de próstata avanzado que reciben hormona liberadora de hormona luteinizante ( Los agonistas LHRH) están permitidos en el estudio y deben continuar usándose estos agentes durante el tratamiento del estudio).
4. El paciente ha recibido tratamiento con un agente anticancerígeno sistémico en investigación dentro de los 14 días anteriores a la administración de la terapia del estudio.
5. El paciente ha recibido previamente tratamiento con RGX-104 u otro agente en investigación que sea un agonista LXR conocido.
6. El paciente tiene una neoplasia maligna activa adicional que puede confundir la evaluación de los criterios de valoración del estudio. Los pacientes con antecedentes de cáncer con un potencial sustancial de recurrencia deben ser discutidos con el Monitor Médico antes de ingresar al estudio. Los pacientes con los siguientes diagnósticos neoplásicos concomitantes son elegibles: cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ (incluido el carcinoma de células de transición, neoplasia intraepitelial cervical y melanoma in situ), cáncer de próstata limitado al órgano sin evidencia de enfermedad progresiva.
7. El paciente tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca no controlada o cualquier insuficiencia cardíaca de clase 3 o 4 de la New York Heart Association (consulte el Apéndice 1), angina no controlada, antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, insuficiencia cardíaca no controlada hipertensión o arritmias clínicamente significativas no controladas con medicación).
8. El paciente tiene una enfermedad pulmonar clínicamente significativa no controlada (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar) que, en opinión del investigador, pondría al paciente en un riesgo significativo de complicaciones pulmonares durante el estudio.
9. El paciente tiene metástasis cerebrales o leptomeníngeas conocidas o sospechadas. No se requieren imágenes del sistema nervioso central (SNC) antes del ingreso al estudio a menos que exista una sospecha clínica de compromiso del SNC. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas y estables son elegibles siempre que no haya evidencia de crecimiento de la enfermedad del SNC en las imágenes durante al menos 8 semanas después de la radioterapia u otra terapia de ablación locorregional en el SNC.
10. El paciente tiene una condición que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la administración de la terapia del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
11. El paciente tiene una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección no controlada que requiere terapia, coagulación intravascular diseminada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
12. La paciente está embarazada o amamantando.
13. El paciente tiene un estado positivo conocido para el virus de la inmunodeficiencia humana o hepatitis B o hepatitis C activa o crónica.
14. El paciente es dependiente de oxígeno.
15. El paciente tiene antecedentes de pancreatitis.
16. El paciente tiene hipercolesterolemia de grado ≥2 (colesterol total >300 mg/dl o >7,75 mmol/l) y/o hipertrigliceridemia (triglicéridos >300 mg/dl o >3,42 mmol/l) en ayunas.
17. QTcF >450 ms (hombres) o >470 ms (mujeres).
18. El paciente tiene una anomalía física o una condición médica que le impide tragar múltiples píldoras, o tiene antecedentes de incumplimiento de las terapias orales.
19. El paciente requiere terapia con estatinas (p. ej., rosuvastatina, atorvastatina, etc.). Si el paciente está tomando una estatina pero se considera apropiada la interrupción, la estatina debe suspenderse al menos 5 días antes de comenzar la terapia del estudio.
20. El paciente requiere tratamiento con un medicamento que es un fuerte inhibidor de CYP3A4 (boceprevir, claritromicina, conivaptán, jugo de toronja, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, o voriconazol).
21. Para la etapa de escalada de docetaxel, pacientes con NSCLC con fosfatasa alcalina > 2,5 × LSN institucional y AST o ALT > 1,5 × LSN institucional.

22. Para pacientes con NSCLC inscritos en las etapas de aumento o expansión de la dosis combinada de pembrolizumab más carboplatino/pemetrexed:

    • El paciente recibió radioterapia en el pulmón que es >30 Gray (Gy) dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
    • El paciente completó la radioterapia paliativa ≤7 días de la primera dosis de la medicación del estudio.
    • El paciente ha recibido vacunación con virus vivos ≤30 días antes del inicio planificado de la medicación del estudio.
    • El paciente tiene diverticulitis clínicamente activa, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal, carcinomatosis peritoneal.
    • Se espera que el paciente requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica durante el estudio.
    • El paciente tiene hipersensibilidad conocida a otro anticuerpo monoclonal (mAb)
    • El paciente tiene sensibilidad conocida a cualquier componente de carboplatino o pemetrexed.
    • El paciente no puede interrumpir la aspirina u otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE), excepto una dosis de aspirina ≤1,3 g por día, durante un período de 5 días (período de 8 días para agentes de acción prolongada, como piroxicam)
    • El paciente no puede o no quiere tomar suplementos de ácido fólico o vitamina B12
23. El paciente tiene evidencia clínica o de laboratorio de un síndrome paraneoplásico.
24. El paciente ha experimentado una pérdida de peso de >10% de su peso corporal durante los 3 meses anteriores.
25. El paciente tiene cualquier condición médica que, en opinión del Investigador, lo coloca en un riesgo inaceptablemente alto de toxicidad.