Um estudo de RGX-104 em pacientes com câncer avançado de pulmão e endométrio

Critério de inclusão:

1. O paciente deve ter evidência histológica ou citológica de um tumor sólido maligno ou linfoma (qualquer histologia) e deve ter doença avançada, definida como câncer metastático ou localmente avançado e irressecável (e para o qual radioterapia adicional ou outras terapias loco-regionais não são considerado viável).
2. Com exceção do escalonamento de dose com pembrolizumabe mais carboplatina/pemetrexede, os pacientes inscritos nos estágios de escalonamento de dose devem ter doença resistente ou recidivante após a terapia sistêmica padrão disponível, ou para os quais não há terapia sistêmica padrão ou terapia razoável no ambulatório do médico julgamento susceptível de resultar em benefício clínico ou se tal terapia foi recusada pelo paciente. A documentação do motivo deve ser fornecida para pacientes que não receberam uma terapia padrão com probabilidade de resultar em benefício clínico.
3. Pacientes inscritos nos estágios de expansão: A biópsia opcional do tumor pode ser obtida durante o período de triagem e no início do Ciclo 2 ou no momento da DP, se anterior. Se uma biópsia for considerada pelo investigador como não sendo do melhor interesse do paciente, a aprovação prévia deve ser obtida do Monitor Médico para dispensar este requisito.
4. O paciente deve ter doença mensurável por técnicas de imagem padrão de acordo com RECIST ou critérios de resposta imunológica (irRC; todos os tipos de tumor, exceto linfoma) ou critérios de resposta revistos do International Working Group (IWG) para linfoma maligno (somente linfoma). Para pacientes com radioterapia anterior, as lesões mensuráveis ​​devem estar fora de qualquer campo de radiação anterior, a menos que a progressão da doença tenha sido documentada no local da doença subsequente à radiação.
5. O paciente tem ≥18 anos de idade.
6. O paciente tem um ECOG PS de ≤1.

7. O paciente tem função de órgão de linha de base adequada, conforme demonstrado pelo seguinte:

   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× limite superior institucional do normal (LSN) ou depuração de creatinina calculada >30 mL/min (>45 ml/min para pacientes recebendo carboplatina/pemetrexede).
   • Albumina sérica ≥2,5 g/dl;
   • Bilirrubina ≤1,5 ​​× LSN institucional.
   • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN institucional. Os pacientes inscritos em um estágio de expansão podem ter ALT e AST < 5 × LSN institucional se o paciente tiver metástases hepáticas;
   • Para pacientes que não tomam varfarina ou outros anticoagulantes orais: razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN; e tempo de tromboplastina parcial ou tempo de tromboplastina parcial ativada (PTT ou aPTT) ≤1,5 ​​× LSN. Os pacientes que tomam varfarina devem estar em uma dose estável que resulte em um INR estável

8. O paciente tem função hematológica basal adequada, conforme demonstrado a seguir:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L;
   • Hemoglobina ≥8 g/dL e nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) durante os 14 dias anteriores;
   • Contagem de plaquetas ≥100×109/L e nenhuma transfusão de plaquetas durante os 14 dias anteriores.
9. O paciente tem uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) normal de acordo com os critérios institucionais, conforme determinado por ecocardiografia (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA).
10. Se a paciente for uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), ela teve um teste de gravidez de soro ou urina negativo nas 2 semanas anteriores ao tratamento.
11. O paciente (homens e WOCBP) concorda em usar métodos contraceptivos aceitáveis ​​durante o tempo do estudo e continuar a usar métodos contraceptivos aceitáveis ​​por 1 mês após a última dose da terapia do estudo. Os pacientes que recebem terapia combinada devem concordar em usar métodos contraceptivos aceitáveis ​​durante o período do estudo e continuar a usar métodos contraceptivos aceitáveis ​​por 6 meses após a última dose da terapia em estudo.
12. O paciente assinou o consentimento informado antes do início de qualquer procedimento ou tratamento específico do estudo.
13. O paciente é capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo, incluindo acompanhamento para avaliação de sobrevida.
14. Tecido tumoral (no mínimo 10 e até 15 lâminas não coradas, ou bloco de parafina, idealmente da biópsia mais recente do paciente, deve ser disponibilizado antes da primeira dose da terapia do estudo.

15. Para pacientes com câncer de endométrio inscritos no estágio de expansão da combinação de ipilimumabe:

    • O paciente tem estágio III, estágio IV ou carcinoma endometrial confirmado histologicamente recorrente com doença mensurável de acordo com RECIST 1.1.
    • O paciente é heterozigoto ou homozigoto para o alelo E2 do gene ApoE.
    • O paciente é heterozigoto ou homozigoto para o alelo E4 do gene ApoE
    • O paciente pode ter recebido até duas linhas de terapia anterior:

    A quimioterapia adjuvante e/ou neoadjuvante sistêmica baseada em platina prévia conta como uma linha de terapia anterior.

    Uma terapia sistêmica anterior para doença avançada ou recorrente conta como uma linha de terapia anterior (se não for administrada no cenário adjuvante ou neoadjuvante).

    Uma terapia anterior com inibidor de checkpoint (anti PD-1/PD-L1) com ou sem um inibidor de angiogênese conta como uma linha anterior de terapia.

    Hormônio e terapia de radiação anteriores não são contados como terapias anteriores. O paciente tem uma amostra de tecido tumoral de arquivo disponível (preferível) ou, na ausência, tem determinação documentada do status de reparo de incompatibilidade (MMR).

    • O paciente pode não ter recebido tratamento com inibidores de checkpoint imunológico (por exemplo, produtos que visam PD-L1, PD-1 ou CTLA-4).
    • O paciente não deve ter necessitado de uma paracentese nas 4 semanas anteriores nem estar projetado para necessitar de uma paracentese nas próximas 8 semanas.

16. Para pacientes com NSCLC inscritos na combinação de pembrolizumabe mais carboplatina/pemetrexede nos estágios de escalonamento ou expansão da dose:

    • O paciente deve ter evidência histológica ou citológica de NSCLC não escamoso recém-diagnosticado, que é uma doença avançada, definida como câncer metastático (Estágio 4) ou localmente avançado (Estágio 3B) e irressecável.
    • O paciente tem a confirmação de que a terapia dirigida ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou à quinase do linfoma anaplásico (ALK) não é indicada.
    • O paciente não recebeu tratamento sistêmico prévio para sua doença avançada/metastática.
    • Somente para pacientes no estágio de expansão: o bloco tumoral do paciente deve demonstrar TPS de expressão de PD-L1
    • O paciente deve ter função orgânica adequada e status de desempenho elegível para tratamento com regime à base de platina e inibidor de checkpoint.

17. Para pacientes com SCLC inscritos no estágio de expansão da combinação de docetaxel:

    • O paciente deve ter um diagnóstico patologicamente confirmado (por histologia ou citologia) de SCLC, que atualmente é uma doença extensa (doença fora de uma única porta de radiação), ou de câncer neuroendócrino metastático com células pequenas ou características de alto grau. Pacientes com câncer neuroendócrino metastático com características de células pequenas ou de alto grau devem ter um relatório de patologia fornecido ao patrocinador antes do tratamento.
    • O paciente deve ter demonstrado progressão da doença após quimioterapia à base de platina com ou sem um inibidor de PD-1/L1 para SCLC, ou seguindo um regime de primeira linha diferente e aceitável para tumores neuroendócrinos de alto grau.
    • O paciente deve ter recebido não mais do que 1 linha anterior de terapia para doença extensa.

Critério de exclusão:

1. O paciente apresenta toxicidades clinicamente significativas persistentes (Grau ≥2) de terapia anticancerígena anterior (excluindo neuropatia e alopecia relacionadas à quimioterapia de Grau 2, que são permitidas). Toxicidades anteriores que resultaram em anormalidades laboratoriais devem ter resolvido para Grau ≤1, a menos que uma anormalidade de grau superior seja permitida pelos critérios de inclusão. Se for necessária terapia médica para o tratamento de uma anormalidade laboratorial, a dose e os valores laboratoriais devem ser estáveis.

2. Se considerado para terapia combinada com nivolumab ou ipilimumab, o paciente tem:

   • Doença pulmonar clinicamente significativa não controlada.
   • Uma história de qualquer evento ocular relacionado ao sistema imunológico.
   • Uma história de evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3, independentemente do agente agressor.
   • Doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico no passado. Os pacientes que não precisaram de tratamento sistêmico por pelo menos dois anos podem ser inscritos se a permissão for fornecida após discussão com o Monitor Médico (terapia de reposição, por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, não é considerada uma forma de tratamento sistêmico, e é permitido).
   • Evidência de pneumonite não infecciosa ativa ou história de doença pulmonar intersticial.
   • Risco de reativação da hepatite B ou C.
   • Recebeu anteriormente uma imunoterapia que foi descontinuada devido a EAs relacionados ao sistema imunológico, independentemente do grau.
   • Distúrbio endócrino descontrolado. Os pacientes que estão em terapia de reposição endócrina devem estar em uma dose estável.
3. O paciente recebeu tratamento com quimioterapia, radiação de feixe externo ou outra terapia anticâncer sistêmica dentro de 14 dias antes da administração da terapia do estudo (42 dias para nitrosouréia ou mitomicina-C anteriores; pacientes com câncer de próstata avançado que estão recebendo hormônio liberador de hormônio luteinizante ( LHRH) são permitidos no estudo e devem continuar o uso desses agentes durante o tratamento do estudo).
4. O paciente recebeu tratamento com um agente anticancerígeno sistêmico experimental 14 dias antes da administração da terapia em estudo.
5. O paciente recebeu anteriormente tratamento com RGX-104 ou outro agente experimental que seja um agonista de LXR conhecido.
6. O paciente tem uma malignidade ativa adicional que pode confundir a avaliação dos desfechos do estudo. Pacientes com histórico de câncer com potencial substancial de recorrência devem ser discutidos com o Monitor Médico antes da entrada no estudo. Pacientes com os seguintes diagnósticos neoplásicos concomitantes são elegíveis: câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ (incluindo carcinoma de células transicionais, neoplasia intraepitelial cervical e melanoma in situ), câncer de próstata confinado a órgão sem evidência de doença progressiva.
7. O paciente tem doença cardiovascular clinicamente significativa (por exemplo, insuficiência cardíaca não controlada ou qualquer classe 3 ou 4 da New York Heart Association (consulte o Apêndice 1), angina não controlada, história de infarto do miocárdio, angina instável ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores à entrada no estudo, não controlada hipertensão ou arritmias clinicamente significativas não controladas por medicamentos).
8. O paciente tem doença pulmonar clinicamente significativa não controlada (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica, hipertensão pulmonar) que, na opinião do investigador, colocaria o paciente em risco significativo de complicações pulmonares durante o estudo.
9. O paciente tem metástases cerebrais ou leptomeníngeas conhecidas ou suspeitas. A imagem do Sistema Nervoso Central (SNC) não é necessária antes da entrada no estudo, a menos que haja uma suspeita clínica de envolvimento do SNC. Pacientes com metástases cerebrais tratadas e estáveis ​​são elegíveis, desde que não haja evidência de crescimento de doença do SNC em exames de imagem por pelo menos 8 semanas após radioterapia ou outra terapia ablativa locorregional para o SNC.
10. O paciente tem uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da administração da terapia do estudo. Esteróides inalatórios ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
11. O paciente tem doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção não controlada que requer terapia, coagulação intravascular disseminada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
12. A paciente está grávida ou amamentando.
13. O paciente tem status positivo conhecido para o vírus da imunodeficiência humana ou hepatite B ou hepatite C ativa ou crônica.
14. O paciente é dependente de oxigênio.
15. O paciente tem histórico de pancreatite.
16. O paciente apresenta hipercolesterolemia de Grau ≥2 (colesterol total >300 mg/dL ou >7,75 mmol/L) e/ou hipertrigliceridemia (triglicerídeos >300 mg/dL ou >3,42 mmol/L) em jejum.
17. QTcF >450 ms (homens) ou >470 ms (mulheres).
18. O paciente tem uma anormalidade física ou condição médica que limita a ingestão de vários comprimidos ou tem um histórico de não adesão a terapias orais.
19. O paciente requer terapia com estatina (por exemplo, rosuvastatina, atorvastatina, etc.). Se o paciente estiver tomando uma estatina, mas a descontinuação for considerada apropriada, a estatina deve ser descontinuada pelo menos 5 dias antes do início da terapia do estudo.
20. O paciente requer tratamento com um medicamento que é um forte inibidor do CYP3A4 (boceprevir, claritromicina, conivaptan, suco de toranja, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, ou voriconazol).
21. Para o estágio de escalonamento de docetaxel, pacientes com NSCLC com fosfatase alcalina > 2,5 × LSN institucional e AST ou ALT > 1,5 × LSN institucional.

22. Para pacientes com NSCLC inscritos na combinação de pembrolizumabe mais carboplatina/pemetrexede nos estágios de escalonamento ou expansão da dose:

    • O paciente recebeu radioterapia no pulmão >30 Gray (Gy) dentro de 6 meses após a primeira dose da medicação do estudo
    • O paciente completou a radioterapia paliativa ≤7 dias da primeira dose da medicação do estudo
    • O paciente recebeu vacinação com vírus vivo ≤30 dias do início planejado da medicação do estudo
    • O paciente tem diverticulite clinicamente ativa, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal, carcinomatose peritoneal
    • Espera-se que o paciente necessite de qualquer outra forma de terapia antineoplásica durante o estudo.
    • O paciente tem hipersensibilidade conhecida a outro anticorpo monoclonal (mAb)
    • O paciente tem sensibilidade conhecida a qualquer componente da carboplatina ou pemetrexede
    • O paciente é incapaz de interromper a aspirina ou outros anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), além de uma dose de aspirina ≤1,3 g por dia, por um período de 5 dias (período de 8 dias para agentes de ação prolongada, como piroxicam)
    • O paciente não pode ou não quer tomar ácido fólico ou suplementação de vitamina B12
23. O paciente tem evidência clínica ou laboratorial de uma síndrome paraneoplásica.
24. O paciente apresentou perda de peso > 10% de seu peso corporal nos últimos 3 meses.
25. O paciente tem qualquer condição médica que, na opinião do investigador, coloca o paciente em um risco inaceitavelmente alto de toxicidades.