Studie RGX-104 u pacientů s pokročilou rakovinou plic a endometria

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient musí mít histologický nebo cytologický průkaz zhoubného solidního nádoru nebo lymfomu (jakákoli histologie) a musí mít pokročilé onemocnění, definované jako rakovina, která je buď metastatická, nebo lokálně pokročilá a neresekovatelná (a pro kterou není doplňková radiační terapie nebo jiná lokoregionální terapie považováno za proveditelné).
2. S výjimkou eskalace dávky pembrolizumabu plus karboplatiny/pemetrexedu musí mít pacienti zařazení do stadií eskalace dávky onemocnění, které je rezistentní vůči dostupné standardní systémové léčbě nebo pro ni relabuje, nebo pro kterou neexistuje žádná standardní systémová léčba nebo přiměřená léčba v ordinaci lékaře. úsudek pravděpodobně povede ke klinickému přínosu nebo pokud takovou léčbu pacient odmítl. U pacientů, kteří nedostali standardní léčbu, která pravděpodobně povede ke klinickému prospěchu, musí být poskytnuta dokumentace důvodu.
3. Pacienti zařazení ve stádiích expanze: Volitelnou biopsii nádoru lze získat během období screeningu a na začátku cyklu 2 nebo v době PD, pokud dříve. Pokud zkoušející usoudí, že biopsie není v nejlepším zájmu pacienta, je nutné získat předchozí souhlas od lékařského monitoru, aby se tento požadavek zrušil.
4. Pacient musí mít onemocnění, které je měřitelné standardními zobrazovacími technikami podle RECIST nebo kritérií imunitní odpovědi (irRC; všechny typy nádorů kromě lymfomu) nebo revidovaných kritérií odpovědi Mezinárodní pracovní skupiny (IWG) pro maligní lymfom (pouze lymfom). U pacientů s předchozí radiační terapií musí být měřitelné léze mimo jakékoli předchozí radiační pole, pokud nebyla v daném místě onemocnění po ozáření zdokumentována progrese onemocnění.
5. Pacientovi je ≥18 let.
6. Pacient má ECOG PS ≤1.

7. Pacient má adekvátní výchozí orgánové funkce, jak dokládají následující:

   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu > 30 ml/min (> 45 ml/min u pacientů užívajících karboplatinu/pemetrexed).
   • sérový albumin ≥2,5 g/dl;
   • Bilirubin ≤1,5 ​​× institucionální ULN.
   • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 × institucionální ULN. Pacienti zařazení do expanzního stadia mohou mít ALT a AST < 5 × institucionální ULN, pokud má pacient jaterní metastázy;
   • U pacientů, kteří neužívají warfarin nebo jiná perorální antikoagulancia: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN; a buď parciální tromboplastinový čas nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (PTT nebo aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. Pacienti užívající warfarin by měli mít stabilní dávku, která vede ke stabilnímu INR

8. Pacient má přiměřenou výchozí hematologickou funkci, jak dokládají následující:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l;
   • Hemoglobin ≥8 g/dl a žádné transfuze červených krvinek (RBC) během předchozích 14 dnů;
   • Počet krevních destiček ≥100×109/l a žádná transfuze krevních destiček během předchozích 14 dnů.
9. Pacient má normální ejekční frakci levé komory (LVEF) podle institucionálních kritérií, jak bylo stanoveno buď echokardiografií (ECHO) nebo skenováním s vícenásobnou akvizicí (MUGA).
10. Pokud je pacientkou žena ve fertilním věku (WOCBP), měla negativní těhotenský test v séru nebo moči během 2 týdnů před léčbou.
11. Pacient (muži a WOCBP) souhlasí s používáním přijatelných antikoncepčních metod po dobu trvání studie a bude pokračovat v používání přijatelných metod antikoncepce po dobu 1 měsíce po poslední dávce studijní terapie. Pacienti, kteří dostávají kombinovanou terapii, musí souhlasit s používáním přijatelných antikoncepčních metod po dobu trvání studie a pokračovat v používání přijatelných antikoncepčních metod po dobu 6 měsíců po poslední dávce studované terapie.
12. Pacient podepsal informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů nebo léčby specifických pro studii.
13. Pacient je schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu, včetně sledování pro posouzení přežití.
14. Nádorová tkáň (minimálně 10 až 15 neobarvených sklíček nebo parafínového bloku, ideálně z poslední biopsie pacienta, musí být k dispozici před první dávkou studijní terapie.

15. U pacientek s karcinomem endometria zařazených do expanzní fáze kombinace ipilimumabu:

    • Pacientka má stadium III, stadium IV nebo recidivující, histologicky potvrzený karcinom endometria s onemocněním, které je měřitelné podle RECIST 1.1.
    • Pacient je buď heterozygotní nebo homozygotní pro alelu E2 genu ApoE.
    • Pacient je buď heterozygotní nebo homozygotní pro alelu E4 genu ApoE
    • Pacient mohl dříve podstoupit až dvě linie léčby:

    Předchozí systémová adjuvantní a/nebo neoadjuvantní chemoterapie na bázi platiny se počítá jako jedna předchozí linie terapie.

    Předchozí systémová terapie pokročilého nebo recidivujícího onemocnění se počítá jako jedna předchozí linie terapie (pokud není podávána v adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbě).

    Předchozí léčba inhibitorem kontrolního bodu (anti PD-1/PD-L1) s inhibitorem angiogeneze nebo bez něj se počítá jako jedna předchozí linie terapie.

    Předchozí hormonální a radiační terapie se nepočítají jako předchozí terapie. Pacient má k dispozici buď archivní vzorek nádorové tkáně (výhodně), nebo v případě nepřítomnosti má zdokumentované stanovení stavu opravy nesouladu (MMR).

    • Pacient možná nedostal léčbu inhibitory imunitního kontrolního bodu (např. produkty, které cílí na PD-L1, PD-1 nebo CTLA-4).
    • U pacienta nesmí být během předchozích 4 týdnů nutná paracentéza, ani se u něj nesmí během následujících 8 týdnů předpokládat, že bude potřebovat paracentézu.

16. U pacientů s NSCLC zařazených do eskalace dávky nebo expanze kombinace pembrolizumab plus karboplatina/pemetrexed:

    • Pacient musí mít histologický nebo cytologický průkaz nově diagnostikovaného neskvamózního NSCLC, což je pokročilé onemocnění, definované jako rakovina, která je buď metastatická (stadium 4) nebo lokálně pokročilá (stadium 3B) a neresekovatelná.
    • Pacient má potvrzeno, že léčba zaměřená na receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) nebo kinázu anaplastického lymfomu (ALK) není indikována.
    • Pacient nedostal předchozí systémovou léčbu pokročilého/metastatického onemocnění.
    • Pouze pro pacienty ve stádiu expanze: blokáda nádoru pacienta musí vykazovat expresi PD-L1 TPS
    • Pacient musí mít odpovídající orgánovou funkci a výkonnostní stav způsobilý pro léčbu režimem na bázi platiny a inhibitorem kontrolních bodů.

17. U pacientů se SCLC zařazených do expanzní fáze kombinace docetaxelu:

    • Pacient musí mít patologicky potvrzenou (histologicky nebo cytologicky) diagnózu SCLC, což je v současné době rozsáhlé onemocnění (onemocnění mimo jeden radiační port), nebo metastazující neuroendokrinní karcinom s malobuněčnými nebo vysokými příznaky. U pacientů s metastatickým neuroendokrinním karcinomem s malobuněčnými nebo vysoce kvalitními rysy musí být sponzorovi před léčbou poskytnuta patologická zpráva.
    • Pacient musí prokázat progresi onemocnění po chemoterapii na bázi platiny s nebo bez inhibitoru PD-1/L1 pro SCLC nebo po jiném přijatelném režimu první linie pro neuroendokrinní nádory vysokého stupně.
    • Pacient nesmí dostat více než 1 předchozí linii terapie pro rozsáhlé onemocnění.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient má přetrvávající klinicky významnou toxicitu (stupeň ≥2) z předchozí protinádorové léčby (s výjimkou neuropatie a alopecie stupně 2 související s chemoterapií, které jsou povoleny). Předchozí toxicity, které vedly k laboratorním abnormalitám, by se měly upravit na stupeň ≤1, pokud kritéria pro zařazení nepovolují abnormalitu vyššího stupně. Pokud je k léčbě laboratorní abnormality nutná medikamentózní terapie, měla by být dávka a laboratorní hodnota (hodnoty) stabilní.

2. Pokud se zvažuje kombinovaná léčba s nivolumabem nebo ipilimumabem, pacient má:

   • Nekontrolované klinicky významné plicní onemocnění.
   • Anamnéza jakéhokoli stupně imunitně podmíněné oční příhody.
   • Anamnéza imunitně podmíněných nežádoucích účinků stupně ≥3 bez ohledu na původce.
   • Aktivní autoimunitní onemocnění, které v minulosti vyžadovalo systémovou léčbu. Pacienti, kteří nevyžadují systémovou léčbu po dobu alespoň dvou let, mohou být zařazeni, pokud je po projednání s lékařským monitorem poskytnuto povolení (substituční terapie, např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy, se nepovažuje za forma systémové léčby a je povolena).
   • Důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy nebo anamnéza intersticiálního plicního onemocnění.
   • Riziko reaktivace hepatitidy B nebo C.
   • Dříve dostávali imunitní terapii, která byla přerušena kvůli imunitně souvisejícím AE, bez ohledu na stupeň.
   • Nekontrolovaná endokrinní porucha. Pacienti, kteří jsou na endokrinní substituční léčbě, musí mít stabilní dávku.
3. Pacient byl léčen chemoterapií, ozařováním zevním paprskem nebo jinou systémovou protinádorovou terapií během 14 dnů před podáním studijní terapie (42 dnů u předchozí nitrosomočoviny nebo mitomycinu-C; pacienti s pokročilým karcinomem prostaty, kteří užívají hormon uvolňující luteinizační hormon ( LHRH) agonisté jsou do studie povoleni a měli by pokračovat v používání těchto látek během studijní léčby).
4. Pacient dostal léčbu zkoumanou systémovou protirakovinnou látkou během 14 dnů před podáním studijní terapie.
5. Pacient již dříve podstoupil léčbu RGX-104 nebo jinou zkoumanou látkou, která je známým agonistou LXR.
6. Pacient má další aktivní malignitu, která může zmást hodnocení koncových bodů studie. Pacienti s rakovinou v anamnéze se značným potenciálem recidivy musí být před vstupem do studie prodiskutováni s lékařským monitorem. Vhodné jsou pacienti s následujícími souběžnými neoplastickými diagnózami: nemelanomový karcinom kůže, karcinom in situ (včetně karcinomu z přechodných buněk, cervikální intraepiteliální neoplazie a melanomu in situ), orgánově ohraničený karcinom prostaty bez známek progresivního onemocnění.
7. Pacient má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (např. nekontrolované nebo jakékoli srdeční selhání 3. nebo 4. třídy podle New York Heart Association (viz Příloha 1), nekontrolovanou anginu pectoris, anamnézu infarktu myokardu, nestabilní anginu pectoris nebo cévní mozkovou příhodu během 6 měsíců před vstupem do studie, nekontrolované hypertenze nebo klinicky významné arytmie nekontrolované léky).
8. Pacient má nekontrolované, klinicky významné plicní onemocnění (např. chronická obstrukční plicní nemoc, plicní hypertenze), které by podle názoru výzkumníka vystavilo pacienta významnému riziku plicních komplikací během studie.
9. Pacient má známé aktivní nebo suspektní mozkové nebo leptomeningeální metastázy. Zobrazování centrálního nervového systému (CNS) se před vstupem do studie nevyžaduje, pokud neexistuje klinické podezření na postižení CNS. Pacienti se stabilními, léčenými metastázami v mozku jsou vhodní za předpokladu, že při zobrazování po dobu nejméně 8 týdnů po radioterapii nebo jiné lokoregionální ablativní terapii CNS není prokázán růst onemocnění CNS.
10. Pacient má stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před podáním studijní terapie. Inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
11. Pacient má nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ne, nekontrolované infekce vyžadující terapii, diseminované intravaskulární koagulace nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
12. Pacientka je těhotná nebo kojí.
13. Pacient má známý pozitivní stav na virus lidské imunodeficience nebo aktivní nebo chronickou hepatitidu B nebo hepatitidu C.
14. Pacient je závislý na kyslíku.
15. Pacient má v anamnéze pankreatitidu.
16. Pacient má hypercholesterolémii stupně ≥2 (celkový cholesterol >300 mg/dl nebo >7,75 mmol/l) a/nebo hypertriglyceridémii (triglycerid >300 mg/dl nebo >3,42 mmol/l) nalačno.
17. QTcF > 450 ms (muži) nebo > 470 ms (ženy).
18. Pacient má fyzickou abnormalitu nebo zdravotní stav, který omezuje polykání více pilulek, nebo má v anamnéze nedodržování perorálních terapií.
19. Pacient potřebuje statinovou (např. rosuvastatin, atorvastatin, atd.) terapii. Pokud pacient užívá statin, ale jeho ukončení je považováno za vhodné, musí být statin vysazen alespoň 5 dní před zahájením studijní terapie.
20. Pacient potřebuje léčbu lékem, který je silným inhibitorem CYP3A4 (boceprevir, klarithromycin, conivaptan, grapefruitový džus, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sacharin, telithromycin nebo vorikonazol).
21. Ve fázi eskalace docetaxelu pacienti s NSCLC s alkalickou fosfatázou > 2,5 × ústavní ULN a AST nebo ALT > 1,5 × ústavní ULN.

22. U pacientů s NSCLC zařazených do eskalace dávky nebo expanze kombinace pembrolizumab plus karboplatina/pemetrexed:

    • Pacient dostal radiační terapii do plic, která je >30 Gray (Gy) během 6 měsíců od první dávky studovaného léku
    • Pacient dokončil paliativní radioterapii ≤7 dní po první dávce studovaného léku
    • Pacient dostal vakcinaci živým virem ≤ 30 dnů od plánovaného zahájení studijní medikace
    • Pacient má klinicky aktivní divertikulitidu, intraabdominální absces, gastrointestinální obstrukci, peritoneální karcinomatózu
    • Očekává se, že pacient bude během studie potřebovat jakoukoli jinou formu antineoplastické terapie.
    • Pacient má známou přecitlivělost na jinou monoklonální protilátku (mAb)
    • Pacient má známou citlivost na jakoukoli složku karboplatiny nebo pemetrexedu
    • Pacient není schopen přerušit podávání aspirinu nebo jiných nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), kromě dávky aspirinu ≤ 1,3 g denně, po dobu 5 dnů (8 dnů pro dlouhodobě působící látky, jako je piroxikam)
    • Pacient nemůže nebo nechce užívat kyselinu listovou nebo vitamin B12 jako suplementaci
23. Pacient má klinický nebo laboratorní průkaz paraneoplastického syndromu.
24. U pacienta došlo během předchozích 3 měsíců ke snížení hmotnosti o > 10 % své tělesné hmotnosti.
25. Pacient má jakýkoli zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího vystavuje pacienta nepřijatelně vysokému riziku toxicity.